Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11.08.2020 N 100
О Фармакопее Евразийского экономического союза

Оглавление

КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

РЕШЕНИЕ от 11 августа 2020 г. N 100

О ФАРМАКОПЕЕ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

В соответствии со статьями 30 и 56 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 14 Протокола о применении санитарных, ветеринарно-санитарных и карантинных фитосанитарных мер (приложение N 12 к Договору о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года), пунктом 3 статьи 5 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и Концепцией гармонизации фармакопей государств - членов Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 сентября 2015 г. N 119, Коллегия Евразийской экономической комиссии решила:

1. Утвердить прилагаемую Фармакопею Евразийского экономического союза и ввести ее в действие с 1 марта 2021 г.

2. Установить, что до 1 января 2026 г. регистрационные досье лекарственных средств для медицинского применения и ветеринарных лекарственных средств должны быть приведены в соответствие с требованиями Фармакопеи Евразийского экономического союза, утвержденной настоящим Решением.

3. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 180 календарных дней с даты его официального опубликования.

Председатель Коллеги
Евразийской экономической комиссии
М.МЯСНИКОВИЧ

Утверждена
Решением Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 11 августа 2020 г. N 100

ФАРМАКОПЕЯ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

10100000-2019

1.1. Общие положения

Положения раздела 1. Общие сведения распространяются на все тексты Фармакопеи Евразийского экономического союза.

Фармакопея Евразийского экономического союза представляет собой свод региональных требований и положений, устанавливающих предельный допустимый уровень качества лекарственных средств на фармацевтическом рынке Евразийского экономического союза. В текстах фармакопеи приводится сокращенное ее название - Фармакопея Союза. В ряде случаев может использоваться слово "фармакопея", которое подразумевает Фармакопею Союза.

Тексты Фармакопеи Союза включают общие сведения, общие разделы, фармакопейные статьи и приложения, которые публикуются на русском языке и являются официальными.

Фармакопейная статья (фармакопейная монография) представляет собой статью (монографию), устанавливающую требования и положения фармакопеи к лекарственным средствам, вспомогательным веществам и материалам, а также испытаниям и методам их проведения.

Фармакопейные статьи могут быть общими и частными.

Общая фармакопейная статья (общая фармакопейная монография) представляет собой фармакопейную статью (фармакопейную монографию), устанавливающую общие требования и положения к качеству и упаковке лекарственных средств, вспомогательных веществ и материалов, а также испытаниям, методам их проведения и используемым реактивам.

Частная фармакопейная статья (частная фармакопейная монография) представляет собой фармакопейную статью (фармакопейную монографию), устанавливающую специальные требования к качеству конкретных лекарственных средств, вспомогательных веществ и материалов.

Ссылка в материалах фармакопеи на фармакопейную статью и (или) ее раздел означает, что лекарственные средства, вспомогательные вещества и материалы соответствуют требованиям данной фармакопейной статьи. Название фармакопейной статьи, на которую приводится ссылка, и ее номер выделяются курсивом.

Требования фармакопеи на лекарственные препараты должны выполняться на всем протяжении их срока хранения. Фармакопейная статья не регламентирует срок хранения лекарственного препарата и (или) его спецификацию качества для вскрытой упаковки, которые должны быть согласованы с уполномоченным органом. Требования фармакопейных статей на любые другие материалы (активная фармацевтическая субстанция, вспомогательное вещество и др.), должны выполняться на всем протяжении их периода использования. Срок хранения и время, от которого отсчитывается срок хранения, должны быть согласованы с уполномоченным органом на основании экспериментальных результатов исследования стабильности.

Требования фармакопейных статей могут носить обязательный, рекомендательный и информационный характер. Требования частных фармакопейных статей являются обязательными при отсутствии других указаний, изложенных в 1. Общие сведения или общих фармакопейных статьях. Общие фармакопейные статьи становятся обязательными, если на них приводится ссылка в частной фармакопейной статье, за исключением случаев, когда ссылка имеет информационный или рекомендательный характер.

Активные фармацевтические субстанции, вспомогательные вещества, лекарственные препараты и другие материалы, описываемые в фармакопейных статьях, предназначены для применения как в медицине, так и ветеринарии, при отсутствии особого указания об использовании только в одной из данных областей.

Системы качества. Стандарты качества, установленные в фармакопейных статьях, применимы к рассматриваемым лекарственным средствам, вспомогательным веществам и материалам лишь при условии их производства в рамках соответствующей системы качества. Система качества должна обеспечивать постоянное соответствие лекарственных средств, вспомогательных веществ и материалов требованиям фармакопейных стандартов.

Альтернативные методики. Все испытания и методики, приведенные в фармакопее, являются официальными и составляют основу фармакопейных стандартов качества.

По согласованию с уполномоченным органом при контроле качества лекарственных средств могут использоваться альтернативные методики. Альтернативные методики, включаемые в спецификации качества производителя и (или) нормативные документы по качеству, должны обеспечивать возможность принятия такого же однозначного решения о соответствии лекарственного средства требованиям фармакопейной статьи, как и при использовании официальных методик. Альтернативность предложенных методик подтверждается путем проведения валидации по тем же валидационным характеристикам, что и в случае фармакопейных методик. Валидация аналитических методик должна проводиться в соответствии с требованиями общей фармакопейной статьи Валидация аналитических методик. В случае сомнений и разногласий основополагающими являются только фармакопейные методики анализа.

Подтверждение соответствия требованиям фармакопеи. (1) Лекарственное средство, вспомогательное вещество и материал считаются фармакопейного качества лишь при его соответствии всем требованиям частной фармакопейной статьи. Данное условие не означает необходимость выполнения производителем всех испытаний, описанных в частной фармакопейной статье, при оценке соответствия фармакопее до выпуска лекарственного препарата в обращение. Производитель может быть уверенным в фармакопейном качестве лекарственного средства на основании данных его разработки, сопровождаемых стратегией его контроля и данными, полученными, например, при валидации производственного процесса.

(2) Улучшенный подход к контролю качества может предусматривать использование процессно-аналитической технологии и/или стратегии испытаний при выпуске в режиме реального времени (включая выпуск по параметрам производственного процесса) как единственной альтернативы испытаниям готового продукта. Испытания при выпуске в режиме реального времени в условиях, признанных приемлемыми уполномоченным органом, не исключают, таким образом, необходимость соответствовать фармакопейным требованиям.

(3) Сокращение испытаний на животных: фармакопея предусматривает постепенный отказ от испытаний с использованием животных путем замены, сокращения, усовершенствования испытаний в соответствии с положениями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых в экспериментальных и других научных целях. Для подтверждения соответствия требованиям фармакопеи, как показано выше (1), производители могут устанавливать дополнительные системы для контроля постоянства производства. По согласованию с уполномоченным органом выбор испытаний для оценки соответствия требованиям фармакопеи, включающих испытания на животных, осуществляется таким образом, чтобы минимизировать по возможности их использование.

Квалификация материалов. Некоторые материалы, требования к которым установлены в частных фармакопейных статьях, могут производиться с различным качеством в зависимости от их назначения. При отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье ее требования распространяются на все квалификации (категории, формы, марки, классы) материалов. В некоторых частных фармакопейных статьях, например, на вспомогательные вещества, в качестве дополнительной информации может быть приведен перечень функциональных характеристик вещества, важных для его использования. Кроме того, в частной фармакопейной статье для информации могут быть приведены методики определения одной или нескольких таких характеристик. Информационный или рекомендательный характер сведений на вспомогательные вещества указан в общей фармакопейной статье Функциональные характеристики вспомогательных веществ.

Валидация фармакопейных методик. Методики испытания, приведенные в общих и частных фармакопейных статьях, валидированы в соответствии с общепринятой научной практикой и современными рекомендациями по валидации аналитических методик. При отсутствии других указаний в общей и частной фармакопейных статьях проведение валидации аналитической методики не требуется.

Выполнение фармакопейных методик. При выполнении фармакопейных методик исполнитель должен оценить (верифицировать), подходит ли методика в реальных условиях использования и в какой степени подходит для подтверждения соответствия требованиям частных и общих фармакопейных статей, а также систем качества. Оценка пригодности фармакопейной методики и степени ее пригодности должна проводиться в соответствии с требованиями общей фармакопейной статьи Верификация фармакопейных методик.

Принятая терминология. Термин "уполномоченный орган (организация)" означает орган (организацию), наделенный(ую) правом принятия решений по вопросам обращения лекарственных средств.

Выражение "при отсутствии другого обоснования и разрешения уполномоченного органа" означает, что требования фармакопейной статьи должны быть выполнены, если только по разрешению уполномоченного органа в эти требования не внесены изменения или исключения, обоснованные для определенного случая,

В некоторых фармакопейных статьях или других текстах при описании реактива, микроорганизма, методики испытания и т.д. используется термин "подходящий" или "пригодный". Если при этом критерии их пригодности не описаны в фармакопейной статье, пригодность должна быть подтверждена перед уполномоченным органом.

В фармакопее используют следующие ключевые термины и их определения.

Лекарственное средство - средство, представляющее собой или содержащее вещество или комбинацию веществ, вступающее в контакт с организмом человека, предназначенное для лечения, профилактики заболеваний человека или восстановления, коррекции или изменения его физиологических функций посредством фармакологического, иммунологического или метаболического воздействия или для диагностики заболеваний и состояний человека.

Лекарственный препарат - лекарственное средство в виде лекарственной формы.

Лекарственная форма - состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого эффекта.

Субстанция для фармацевтического применения - субстанция, предназначенная для производства и изготовления лекарственных препаратов.

Активная фармацевтическая субстанция (фармацевтическая субстанция) - субстанция для фармацевтического применения, содержащая действующее(ие) вещество(а) химического, растительного, животного и человеческого происхождения.

Вспомогательное вещество - субстанция для фармацевтического применения, не являющаяся активной фармацевтической субстанцией для данного лекарственного препарата и предназначенная для создания лекарственной формы с определенными свойствами.

Ссылки на регуляторные документы. Общие и частные фармакопейные статьи могут содержать ссылки на нормативные правовые акты Союза. Данные ссылки представлены пользователям фармакопеи для информации. Включение такой ссылки не изменяет статус указанного документа, который может быть обязательным или рекомендательным.

102000000-2019

1.2. Иные положения, распространяющиеся на общие и частные фармакопейные статьи

Количество вещества. В испытаниях с численно заданными пределами или в методиках количественного определения указывается приблизительное количество испытуемой пробы. Количество вещества, которое может отклоняться в пределах не более 10% от указанного в фармакопейной статье количества, точно взвешивают или отмеряют, и все вычисления производят с использованием полученного точного количества. Если пределы в испытании не заданы численно, а определяются путем сравнения со стандартным образцом при тех же условиях, в испытаниях используют строго указанное в фармакопейной статье количество анализируемой пробы, Реактивы всегда применяют в указанных количествах.

Количество вещества взвешивают или отмеряют в соответствии с указанной степенью точности. Точность взвешивания должна составлять +/- 5 единиц после последней указанной в фармакопейной статье цифры (например, навеска 0,25 г должна быть взята в пределах от 0,245 г до 0,255 г). Объемы отмеривают следующим образом. Если после десятичной запятой стоит 0 или число, заканчивающееся 0 (например, 10,0 мл или 0,50 мл), требуемый объем отмеряют с помощью пипетки, мерной колбы или бюретки. В остальных случаях можно использовать градуированный мерный цилиндр или градуированную пипетку, Объем жидкости, выраженный в микролитрах, отмеряют с помощью микропипетки или микрошприца.

Однако в некоторых случаях точность, с которой указывают количество вещества, может не соответствовать числу значащих цифр, указанных в заданных количественных пределах. Взвешивание и измерение в данных случаях должны проводиться с более высокой точностью.

Оборудование и аналитические операции. Мерная посуда должна отвечать требованиям класса A соответствующего стандарта Международной организации по стандартизации (ISO). Допускается использование мерной посуды класса точности 1 соответствующего стандарта государства - члена Союза при условии подтверждения, что замена мерной посуды класса A на мерную посуду класса 1 не увеличивает значение расширенной неопределенности результата испытания.

Аналитические операции, при отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье, проводят при температуре от 15 °C до 25 °C.

Сравнительные испытания, при отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье, выполняют с использованием идентичных пробирок из бесцветного прозрачного нейтрального стекла с плоским основанием и внутренним диаметром 16 мм, так как указываемые объемы жидкостей рассчитаны для данного диаметра; пробирки с большим внутренним диаметром могут применяться при условии корректирования объема используемой жидкости (общая фармакопейная статья 2.1.1.5). Сравнение равных объемов жидкостей выполняют по направлению вниз вдоль вертикальной оси пробирок на белом или, при необходимости, черном фоне. Испытание проводят в рассеянном свете.

Если для проведения испытания или количественного определения требуется использовать растворитель с растворенным в нем индикатором и при этом не предусмотрен контрольный опыт, растворитель предварительно нейтрализуют по данному индикатору.

Водяная баня. Термин "водяная баня" означает баню с кипящей водой, при отсутствии указаний в частной фармакопейной статье другой температуры воды.

Допускается использование других способов нагревания, если обеспечивается температура, близкая, но не выше 100 °C или другой указанной температуры.

Высушивание и прокаливание до постоянной массы. Термины "высушивание до постоянной массы" или "прокаливание до постоянной массы" означают, что результаты двух последовательных взвешиваний не должны отличаться более чем на 0,5 мг; продолжительность дополнительного высушивания или прокаливания перед вторым взвешиванием определяется свойствами и количеством высушиваемого или прокаливаемого остатка.

В тех случаях, когда требуется высушивание в эксикаторе или в вакууме, высушивание осуществляется в соответствии с условиями, описанными в общей фармакопейной статье. Потеря в массе при высушивании.

Реактивы. Надлежащее выполнение аналитических операций, описанных в фармакопее, и достоверность получаемых результатов зависит, в частности, от качества используемых реактивов. Спецификации на реактивы приведены в общих фармакопейных статьях раздела Реактивы. При проведении испытаний предполагается использование реактивов квалификации "аналитическая степень чистоты" для некоторых реактивов в спецификации включают испытания для определения пригодности.

Растворители. Если в фармакопейной статье не указывается название растворителя, термин "раствор" означает водный раствор.

Термин "вода" означает воду очищенную. Для проведения описанных в фармакопее аналитических операций или приготовления реактивов используют воду, соответствующую требованиям частной фармакопейной статьи Вода очищенная, за исключением требований к содержанию бактериальных эндотоксинов (Воды очищенной нерасфасованный продукт) и микробиологической чистоты (Вода очищенная в упаковке). Термин "вода дистиллированная" означает воду очищенную, полученную методом дистилляции.

Термин "этанол" без указания квалификации означает этанол безводный. Термин "спирт" без указания квалификации означает 96% (об/об) этанол. Другие степени разбавления обозначают термином "этанол" или "спирт" с указанием содержания этанола (C2H6O) в объемных процентах.

Способы выражения содержания. При определении содержания выражение "процент" используется в зависимости от условий в одном из трех значений:

- массовый процент (м/м), выражающий количество граммов вещества в 100 граммах готового продукта;

- объемный процент (об/об), выражающий количество миллилитров вещества в 100 миллилитрах готового продукта;

- массо-объемный процент (м/об), выражающий количество граммов вещества в 100 миллилитрах готового продукта.

Обозначение миллионной доли или части на миллион (или ppm) и миллиардной доли или части на миллиард (или ppb) подразумевает массовое соотношение, при отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье.

Количества жидких веществ и растворов, применяемых при приготовлении смесей, могут указываться в виде соотношения по объему (об/об).

Температура. Если в аналитических методиках не указаны значения температуры, используют следующие общие термины:

В морозильной камере

ниже -15 °C

В холодильнике

от 2 °C до 8 °C

В прохладном месте

от 8 °C до 15 °C

Теплый

от 40 °C до 50 °C

Горячий

от 80 °C до 90 °C

Температура "водяной бани"

от 98 °C до 100 °C

Температура "ледяной бани"

0 °C

103000000-2019

1.3. Общие разделы (главы) и общие фармакопейные статьи

Названия общих разделов (глав) и общих фармакопейных статей приводят на русском языке. В ряде случаев (например, в общих фармакопейных статьях на лекарственные формы) допускается дополнительное указание названий на латинском языке.

Общие разделы (главы). Общие разделы (главы) фармакопеи могут включать несколько общих фармакопейных статей, объединенных по типам объектов фармакопейной стандартизации, видам испытаний и методам их проведения, характеру требований и т.д. Например, общие разделы (главы) могут содержать общие фармакопейные статьи на физические и физико-химические методы испытаний, биологические методы испытаний, упаковку и материалы упаковки, реактивы и др.

Общие фармакопейные статьи. Субстанции для фармацевтического применения, лекарственные препараты и другие материалы, описанные в частных фармакопейных статьях, должны также отвечать требованиям соответствующей общей фармакопейной статьи.

Общие фармакопейные статьи распространяются на все субстанции для фармацевтического применения и лекарственные препараты согласно области применения данных общих статей, за исключением случаев, когда это применение ограничивается указаниями в частных фармакопейных статьях или вводной части общей фармакопейной статьи, например, только для субстанций для фармацевтического применения и лекарственных препаратов, описанных в частной фармакопейной статье.

Общая фармакопейная статья на ту или иную лекарственную форму распространяется на все лекарственные препараты, произведенные в данной лекарственной форме. Для конкретного лекарственного препарата требования соответствующей общей фармакопейной статьи необязательно являются исчерпывающими и могут быть дополнены по согласованию с уполномоченным органом.

Общие и частные фармакопейные статьи взаимно дополняют друг друга. Если требования общей фармакопейной статьи не применимы к определенному лекарственному препарату, об этом указывают в частной фармакопейной статье.

Упаковка. Материалы, применяемые для упаковки, описаны в общем разделе Фармакопеи Союза. Для материалов, используемых для производства упаковки, особенно полимерных материалов, применяют общие названия, каждое из которых охватывает ряд материалов, отличающихся как свойствами основного компонента, так и используемыми добавками. Методики испытаний и допустимые пределы показателей качества зависят от конкретного состава материала и, таким образом, применимы только к материалам, состав которых соответствует вводной части его спецификации. Использование материалов с другим составом, методик испытаний и допустимых пределов показателей их качества должно быть согласовано с уполномоченным органом.

Спецификации на упаковку, включенные в общий раздел Фармакопеи Союза, разработаны для упаковок всех указанных категорий. Однако, учитывая большое разнообразие существующих упаковок и вероятность появления новых упаковок, не исключается возможность использования упаковок, соответствующих другим спецификациям, при согласовании с уполномоченным органом.

В фармакопейных статьях могут быть приведены ссылки на определения и спецификации упаковок, содержащиеся в разделе Упаковка. В разделах Определение и Производство общих фармакопейных статей на лекарственные формы может содержаться требование по использованию определенного типа упаковки. В разделе Хранение некоторых фармакопейных статей может указываться тип рекомендуемой упаковки.

104000000-2019

1.4. Частные фармакопейные статьи

Частная фармакопейная статья может включать следующие разделы.

НАЗВАНИЯ

Названия частных фармакопейных статей приводят на русском языке, а также латинском и английском языках.

В названиях частных фармакопейных статей на субстанции для фармацевтического применения указывают международное непатентованное название (МНН), а при его отсутствии - общепринятое название действующего вещества. При необходимости оно дополняется названием аниона или катиона и степенью гидратации.

В названиях частных фармакопейных статей на лекарственные препараты дополнительно указывают вид лекарственной формы.

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ АТОМНЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАССЫ

Относительные атомные массы и относительные молекулярные массы указывают в частных фармакопейных статьях на субстанции для фармацевтического применения.

Относительная атомная масса (Ar) или относительная молекулярная масса (Mr) указывается, в случае приемлемости, в начале частной фармакопейной статьи. Относительную атомную и относительную молекулярную массы, молекулярную и графическую формулы приводят в информационных целях.

РЕГИСТРАЦИОННЫЕ НОМЕРА ХИМИЧЕСКОЙ РЕФЕРАТИВНОЙ СЛУЖБЫ

Регистрационные номера Химической реферативной службы (CAS) включаются, в случае применимости, в частные фармакопейные статьи на субстанции для фармацевтического применения для информации с целью предоставления пользователям удобного к ней доступа. Регистрационные номера CAS являются зарегистрированной торговой маркой Американского химического общества.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Положения, указанные в разделе Определение частной фармакопейной статьи, представляют собой официальное определение субстанции для фармацевтического применения, лекарственного препарата или другого материала, являющегося предметом частной фармакопейной статьи.

Пределы содержания. Пределы содержания, указанные в частной фармакопейной статье, означают пределы, полученные с использованием методики, приведенной в разделе Количественное определение.

Лекарственное растительное сырье. В частных фармакопейных статьях на лекарственное растительное сырье в разделе Определение указывается предмет статьи, например, цельное сырье или сырье, измельченное в порошок. Если частная фармакопейная статья распространяется на лекарственное растительное сырье в нескольких состояниях, например, цельное или измельченное в порошок сырье, то это указывается в определении.

ПРОИЗВОДСТВО

Положения, приведенные в разделе Производство частной фармакопейной статьи, предназначены для выделения некоторых важных аспектов процесса производства и необязательно являются исчерпывающими. В разделе содержатся обязательные требования к производителю при отсутствии других указаний. Они могут относиться, например, к исходным материалам, технологическому процессу, его валидации и контролю, внутрипроизводственному контролю, а также к испытаниям, которые производитель должен проводить перед выпуском на каждой серии или выбранных сериях готового продукта. Данные требования необязательно могут быть подтверждены при независимом контроле образцов готового продукта. Уполномоченным органом может быть установлено выполнение требований, например, путем проверки полученных от производителя данных, или при инспектировании производства, или испытании соответствующих образцов.

Отсутствие в частной фармакопейной статье раздела Производство не означает, что требования к процессам производства, например, указанные выше, не должны выполняться.

Выбор вакцинного штамма. Выбор состава вакцины. В разделе Производство частной фармакопейной статьи на вакцину могут быть указаны характеристики вакцинного штамма или ее состав. При отсутствии других указаний методики испытаний, описываемые в разделе для подтверждения данных характеристик, приводятся для информации в качестве примера подходящих методик. По разрешению уполномоченного органа без проведения валидации могут использоваться другие методики испытаний при условии их сравнения с методиками, описанными в частной фармакопейной статье.

ВОЗМОЖНАЯ ФАЛЬСИФИКАЦИЯ

В связи с увеличением количества случаев фальсификации лекарственных средств и активизации подобной деятельности для пользователей фармакопеи должна быть доступной любая информация с целью содействия обнаружению фальсифицированных материалов (т.е. активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ, промежуточной продукции, нерасфасованной продукции и готовой продукции).

С этой целью методика обнаружения возможных фальсификатов и соответствующие пределы содержания вместе с указанием, что все стадии производства и поставки сырья и материалов являются предметом соответствующих систем качества, могут включаться в данный раздел частных фармакопейных статей на субстанции для фармацевтического применения, для которых имел место или присутствует риск преднамеренной контаминации. Частота испытаний, проводимых производителями или пользователями (например, производителями промежуточной продукции, нерасфасованной продукции и готовой продукции, соответственно), зависит от оценки рисков, учитывающей уровень сведений о полной цепи поставок и региональных требованиях.

Данный раздел устанавливает требования для полной цепи поставок от производителей до пользователей (например, производителей промежуточной продукции, нерасфасованной продукции и готовой продукции, соответственно). Отсутствие в частной фармакопейной статье данного раздела не означает, что требования, например, указанные выше, не должны выполняться.

СВОЙСТВА

Раздел Свойства приводится в частных фармакопейных статьях на субстанции для фармацевтического применения.

Сведения, приведенные в данном разделе частной фармакопейной статьи, как правило, могут не рассматриваться в качестве обязательных указаний и носят информационный характер.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Раздел Идентификация приводится в частных фармакопейных статьях как на субстанции для фармацевтического применения, так и лекарственные препараты.

Область применения. Испытания, приведенные в данном разделе частной фармакопейной статьи, не обеспечивают полное подтверждение химической структуры или состава лекарственного средства или вспомогательного материала. Они предназначены для подтверждения с приемлемой степенью достоверности того, что лекарственное средство, вспомогательное вещество или материал соответствует информации, приведенной на этикетке.

Первая и вторая идентификация. В некоторых частных фармакопейных статьях имеются подразделы Первая идентификация и Вторая идентификация. Во всех случаях может(гут) применяться испытание(я), приведенное(ые) в подразделе Первая идентификация. Испытание(я), включенное(ые) в подраздел Вторая идентификация, может(гут) использоваться в аптеках при наличии доказательства полной принадлежности субстанции для фармацевтического применения или лекарственного препарата серии, сертифицированной на соответствие всем другим требованиям частной фармакопейной статьи.

Некоторые частные фармакопейные статьи содержат два и несколько испытаний, предназначенных для первой идентификации, которые являются взаимозаменяемыми и могут применяться независимо друг от друга. Как правило, одно или несколько таких испытаний включают перекрестную ссылку на испытание, указанное в разделе Испытания частной фармакопейной статьи. Это может использоваться для упрощения работы аналитика, выполняющего идентификацию и указанные испытания. Например, в одном испытании на подлинность имеется ссылка на испытание энантиомерной чистоты, в то время как другое представляет собой определение удельного оптического вращения, при этом цель обоих испытаний одинакова: подтвердить присутствие соответствующего энантиомера.

Лекарственное растительное сырье, измельченное в порошок. Частные фармакопейные статьи на лекарственное растительное сырье могут содержать схематическое изображение (рисунки, микрофотографии) диагностических анатомических признаков лекарственного растительного сырья, измельченного в порошок. Такие иллюстрации дополняют описание, приведенное в соответствующем испытании на подлинность.

ИСПЫТАНИЯ И КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Разделы Испытания и Количественное определение приводятся в частных фармакопейных статьях как на субстанции для фармацевтического применения, так и лекарственные препараты.

Область применения. Содержащиеся в частной фармакопейной статье требования не рассчитаны на оценку всех возможных примесей. В частности, если примесь не определяется с помощью приведенных в частной фармакопейной статье испытаний, а практическая целесообразность и надлежащая фармацевтическая практика не допускают ее присутствия, не следует считать такую примесь допустимой (см. также ниже раздел Примеси).

Расчеты. Если для получения окончательного результата испытаний или количественного определения требуется выполнить пересчет на сухую или безводную субстанцию или на какое-либо другое условие, потерю в массе при высушивании, содержание воды или иной показатель определяют по методике испытания, описанной в частной фармакопейной статье. Если проводится количественное определение остаточных растворителей, но не проводится определение потери в массе при высушивании, содержание остаточных растворителей учитывают при расчете количественного содержания основного вещества, удельного оптического вращения и удельного показателя поглощения.

Пределы. Указанные в частной фармакопейной статье пределы основаны на результатах, полученных в рамках обычной аналитической практики, когда в них уже учтены погрешности аналитического эксперимента, допустимый разброс при производстве и изготовлении, а также ухудшение качества в приемлемой степени при хранении. При определении соответствия лекарственного средства, вспомогательного вещества и материала требованиям частной фармакопейной статьи к указанным пределам не должны добавляться никакие дополнительные допуски.

При установлении соответствия численному значению предела результаты, полученные при испытании или количественном определении, округляют до указанного в пределе числа значащих цифр, при отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье. Пределы, независимо от выражения их в процентах или абсолютных величинах, считают значимыми до последнего знака (например, в числе 140 имеется три значащих цифры). При этом последнюю цифру результата увеличивают на единицу, если цифра, отбрасываемая при округлении, больше или равна пяти; если цифра, отбрасываемая при округлении, меньше пяти, последнюю цифру оставляют неизменной.

Нормирование пределов содержания примесей. В частных фармакопейных статьях критерии приемлемости содержания родственных примесей выражают либо путем сравнения площадей пиков (сравнительные испытания), либо в виде численных значений. При сравнительных испытаниях примерное допустимое содержание примеси или суммы примесей может указываться в скобках лишь для информации. Решение о качестве материала или лекарственного препарата принимают на основе соответствия или несоответствия требованиям приведенного в частной фармакопейной статье испытания. Если для данной примеси не предусмотрено использование стандартного образца, ее содержание может быть выражено, исходя из номинальной концентрации вещества, используемого для приготовления указанного в частной фармакопейной статье раствора сравнения, при отсутствии других указаний.

Лекарственное растительное сырье. Для лекарственного растительного сырья сульфатную золу, общую золу, водорастворимые примеси, примеси, растворимые в спирте, содержание воды, содержание эфирных масел и содержание активных веществ вычисляют в расчете на лекарственное сырье, которое не было специально высушено при отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье.

Эквиваленты. Приведенные в частных фармакопейных статьях значения эквивалентов указаны с количеством значащих цифр, требуемых в данной фармакопейной статье.

Питательные среды. Выбор питательных сред, описанных в общих и частных фармакопейных статьях, основан на их предполагаемом применении. Однако компоненты среды, особенно биологического происхождения, могут иметь различное качество, в связи с чем для лучшего выполнения испытания может потребоваться изменение концентрации некоторых ингредиентов, в частности:

- пептонов, а также мясных или дрожжевых экстрактов с учетом их питательных свойств;

- буферных веществ;

- желчных солей, желчного экстракта, дезоксихолата, красящих веществ в зависимости от их селективных свойств;

- антибиотиков в зависимости от их активности.

ХРАНЕНИЕ

Информация и рекомендации, приведенные в разделе Хранение частной фармакопейной статьи, не являются обязательными, однако по согласованию с уполномоченным органом могут указываться конкретные условия хранения, обязательные для исполнения.

Описанные в фармакопее лекарственные средства, вспомогательные вещества и материалы хранят таким образом, чтобы предотвратить их загрязнение и, по возможности, ухудшение качества. Если рекомендуются особые условия хранения, включая тип упаковки (см. Общие разделы и общие фармакопейные статьи) и температурные пределы, они указываются в частной фармакопейной статье.

Ниже приводятся значения терминов, используемых в частных фармакопейных статьях в разделе Хранение.

Требование "В воздухонепроницаемой упаковке" означает, что лекарственные средства, вспомогательные вещества и материалы должны храниться в воздухонепроницаемой упаковке. При вскрытии упаковки во влажной атмосфере следует проявлять осторожность. При необходимости низкое содержание влаги можно поддерживать с помощью осушающих веществ при условии, что их прямой контакт с содержимым упаковки будет исключен.

Требование "В защищенном от света месте" означает одно из трех условий:

- лекарственное средство, вспомогательное вещество и материал должны храниться в упаковке, изготовленной из материала, который в достаточной степени поглощает актиничный свет;

- упаковка с лекарственным средством, вспомогательным веществом и материалом должна быть помещена во внешнюю упаковку, обеспечивающую защиту от действия актиничного света;

- лекарственное средство, вспомогательное вещество и материал должны храниться в месте, исключающем возможность попадания актиничного света.

МАРКИРОВКА

Требования фармакопеи к маркировке не являются всеобъемлющими, более того, для фармакопейных целей обязательными являются лишь те положения, которые необходимы для подтверждения соответствия или несоответствия лекарственного препарата требованиям частной фармакопейной статьи. Все другие положения носят рекомендательный характер. В тех случаях, когда в фармакопее используется термин "этикетка", по решению уполномоченного органа соответствующая информация может приводиться на упаковке, в инструкции по медицинскому применению, общей характеристике лекарственного препарата (листке-вкладыше) или сертификате анализа, сопровождающем лекарственное средство, вспомогательное вещество и материал.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ

Описываемые в фармакопее материалы и реактивы могут оказаться опасными для здоровья, если не предпринять необходимых мер предосторожности. Во всех случаях необходимо придерживаться принципов надлежащей лабораторной практики в контроле качества, а также соответствующих правил техники безопасности. В некоторые частные фармакопейные статьи включаются специальные указания о необходимых мерах предосторожности. Но отсутствие таких указаний не должно рассматриваться как отсутствие всякого риска.

ПРИМЕСИ

Раздел Примеси приводится в частных фармакопейных статьях на субстанции для фармацевтического применения.

В частной фармакопейной статье может быть приведен перечень всех известных и возможных примесей, которые могут быть обнаружены с помощью описанных в данной фармакопейной статье испытаний (см. также общую фармакопейную статью Контроль примесей в субстанциях для фармацевтического применения). Примеси обозначаются буквами латинского алфавита. Если буква отсутствует, это означает, что примесь, соответствующая этой букве, исключена из перечня примесей при разработке или пересмотре частной фармакопейной статьи.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

В частные фармакопейные статьи на вспомогательные вещества может быть включен раздел, описывающий функциональные характеристики. Характеристики, методики испытаний для их определения и допустимые нормы отклонения, описанные в данном разделе, не являются обязательными требованиями. Тем не менее, они могут быть важны при использовании вспомогательных веществ и приводятся для информации (см. также 1.1. Общие положения).

СТАНДАРТНЫЕ ОБРАЗЦЫ

Некоторые частные фармакопейные статьи требуют использования стандартных образцов, к которым относятся стандартные образцы химических веществ, растительные стандартные образцы, стандартные образцы биологических препаратов, стандартные спектры (см. также общую фармакопейную статью Стандартные образцы).

В качестве стандартных образцов Фармакопеи Союза принимаются стандартные образцы фармакопей государств - членов Союза и основных фармакопей, с которыми гармонизирована Фармакопея Союза.

105000000-2019

1.5. Сокращения и обозначения

A

Поглощение (оптическая плотность)

Удельный показатель поглощения

Ar

Относительная атомная масса

Удельное оптическое вращение

BRP

Стандартный образец биологического препарата

CRS

Стандартный образец химического вещества

Относительная плотность

л

Длина волны

HRS

Растительный стандартный образец

M

Молярная концентрация

МЕ

Международная единица биологической активности

Mr

Относительная молекулярная масса

Показатель преломления

Ph. Eur. U.

Единица Европейской фармакопеи

ppb

Миллиардная доля или часть на миллиард (микрограмм на килограмм)

ppm

Миллионная доля или часть на миллион (миллиграмм на килограмм)

P

Вещество или раствор, указанные в разделе Реактивы

RF

Коэффициент замедления (общая фармакопейная статья 2.1.2.36)

Rst

Используемое в хроматографии отношение расстояния, пройденного веществом, к расстоянию, пройденному стандартным образцом

PO

Вещество, используемое в качестве первичного стандартного образца в объемном анализе (фармакопейная статья 2.2.2.1)

Ткип

Температура кипения

Тпл

Температура плавления

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В СТАТЬЯХ НА ИММУНОГЛОБУЛИНЫ, СЫВОРОТКИ И ВАКЦИНЫ

КОЕ LD50

Колониеобразующие единицы Статистически определенное количество субстанции, которое при указанном пути введения, способно вызвать гибель 50% испытуемых животных в течение определенного периода времени

MLD

Минимальная летальная доза

Доза L+/10

Наименьшее количество токсина, которое в смеси с 0,1 МЕ антитоксина при указанном пути введения в условиях испытания вызывает гибель испытуемых животных в течение определенного периода времени

Доза L+

Наименьшее количество токсина, которое в смеси с 1 МЕ антитоксина при указанном пути введения в условиях испытания вызывает гибель испытуемых животных в течение определенного периода времени

Доза Ir/100

Наименьшее количество токсина, которое в смеси с 0,01 МЕ антитоксина при внутрикожном введении в условиях испытания вызывает характерные реакции в месте введения у испытуемых животных в течение определенного периода времени

Доза Lp/10

Наименьшее количество токсина, которое в смеси с 0,1 МЕ антитоксина при указанном пути введения в условиях испытания вызывает паралич у испытуемых животных в течение определенного периода времени

Доза Lo/10

Наибольшее количество токсина, которое в смеси с 0,1 МЕ антитоксина при указанном пути введения в условиях испытания не вызывает токсической реакции у испытуемых животных в течение определенного периода времени

Доза Lf

Количество токсина или анатоксина, способное связать 1 МЕ антитоксина за кратчайшее время

CCID50

Статистически определенное количество вирусных частиц, способное при внесении в клеточную культуру инфицировать 50% клеток, в которые было внесено

EID50

Статистически определенное количество вирусных частиц, способное при внесении в куриные эмбрионы инфицировать 50% эмбрионов, в которые было внесено

ID50

Статистически определенное количество вирусных частиц, способное при введении в организм животных инфицировать 50% особей, которым было введено

PD50

Статистически определенная доза вакцины, способная в условиях испытания защитить 50% животных от инфицирующей дозы микроорганизмов или токсинов, в отношении которых данная вакцина активна

ED50

Статистически определенная доза вакцины, способная в условиях испытания индуцировать выработку специфических антител к соответствующим антигенам вакцины у 50% животных

PFU

Оспинообразующие единицы или бляшкообразующие единицы

SPF

Свободный от специфической патогенной микрофлоры

КОЛЛЕКЦИИ И ДЕПОЗИТАРИИ МИКРООРГАНИЗМОВ

ATCC

Американская коллекция типовых культур

AmericanTypeCultureCollection

10801 University Boulevard

Manassas, Virginia 20110 - 2209, USA

C. I. P.

Коллекция Пастеровского института (штаммы бактерий)

Collection de de l'Institut Pasteur,

B. P. 52, 25 rue du Docteur Roux,

75724 Paris Cedex 15, France

IMI

Международный институт микологии

International Mycological Institute

Bakeham Lane Surrey

TW20 9TY, Great Britain

I. P.

Национальная коллекция культур микроорганизмов

Collection Nationale de Culture de Microorganismes (C. N. C. M.)

Institut Pasteur

25, rue du Docteur-Roux

75724 Paris Cedex 15, France

NCIMB

Национальная коллекция промышленных и морских бактерий

National Collection of Industrial and Marine Bacteria Ltd

23 St Machar Drive

Aberdeen AB2 1 RY, Great Britain

NCPF

Национальная коллекция патогенных грибов

National Collection of Pathogenic Fungi

London School of Hygiene and Tropical Medicine

Keppel Street

London WC1E 7HT, Great Britain

NCTC

Национальная коллекция типовых культур

National Collection of Type Cultures Central Public Health Laboratory, Colindale Avenue London NW9 5HT, Great Britain

NCYC

Национальная коллекция дрожжей

National Collection of Yeast Cultures

AFRC Food Research Institute

Colney Lane

Norwich NR4 7UA, Great Britain

NITE

Центр биологических ресурсов

Департамент биотехнологии

Национальный институт технологии и экспертизы

Biological Resource Center

Department of Biotechnology

National Institute of Technology and Evaluation

2-5-8 Kazusakamatari, Kisarazu-shi, Chiba, 292-0818, Japan

S. S. I.

Государственный институт сывороток

StatensSerumInstitut

80 Amager Boulevard, Copenhagen, Denmark

РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ

СКВБ

Специализированная коллекция вирусов и бактерий, патогенных для человека: ГУ "Республиканский научно-практический центр эпидемиологии и микробиологии" Министерства здравоохранения Республики Беларусь

БИМ

Белорусская коллекция непатогенных микроорганизмов:

ГНУ "Институт микробиологии" Национальной академии наук Республики Беларусь

РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН

КВООИ

Коллекция возбудителей особо опасных инфекций:

РГП на ПХВ "Казахский научный центр карантинных и зоонозных инфекций им. М. Айкимбаева" Министерства здравоохранения Республики Казахстан;

РГП на ПХВ "Национальный референтный центр по ветеринарии" Министерства сельского хозяйства Республики Казахстан

КПМ

Коллекция промышленных микроорганизмов:

РГП на ПХВ "Национальный центр биотехнологии" Министерства образования и науки Республики Казахстан.

ДВООИ

Депозитарий возбудителей особо опасных инфекций:

РГП на ПХВ "Казахский научный центр карантинных и зоонозных инфекций им. М. Айкимбаева" Министерства здравоохранения Республики Казахстан;

РГП на ПХВ "Научно-исследовательский институт проблем биологической безопасности" Министерства образования и науки Республики Казахстан;

РГП на ПХВ "Национальный референтный центр по ветеринарии" Министерства сельского хозяйства Республики Казахстан

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ГКПМ

Государственная коллекция патогенных микроорганизмов:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НЦЭСМП");

Российский научно-исследовательский противочумный институт "Микроб" ("Микроб".

ВКПМ

Всероссийская коллекция промышленных микроорганизмов:

Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов.

ВКНПМ

Всероссийская коллекция непатогенных микроорганизмов:

Институт биохимии и физиологии микроорганизмов им. Г.К. Скрябина РАН;

Государственный научный центр прикладной микробиологии и биотехнологии (ГНЦ ПМБ).

РКПГ

Российская коллекция патогенных грибов:

Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования;

Научно-исследовательский институт медицинской микологии им. П.Н. Кашкина.

ГКМОБЖ

Государственная коллекция микроорганизмов, вызывающих опасные, особо опасные, в том числе зооантропонозные и не встречающиеся на территории страны болезни животных: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр вирусологии и микробиологии" (ФГБНУ "ФИЦВиМ")

ВКПиВШМ

Всероссийская коллекция патогенных и вакцинных штаммов микроорганизмов-возбудителей инфекционных болезней животных:

ФГБНУ Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии им. Я.Р. Коваленко.

КНПМСН

Коллекция непатогенных микроорганизмов сельскохозяйственного назначения:

Всероссийский научно-исследовательский институт сельскохозяйственной микробиологии (ВНИИСХМ).

ВГКШМВЖ

Всероссийская государственная коллекция штаммов микроорганизмов, используемых в ветеринарии и животноводстве:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Всероссийский государственный центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов" (ФГБУ "ВГНКИ").

ГКВ

Государственная коллекция вирусов:

Подразделение Института вирусологии им. Д.И. Ивановского

ФГБУ "НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации. Национальный музей культур бруцелл; Коллекция культур бактерий родов Legionella и Listeria; Международная коллекция эталонных штаммов патогенных и сапрофитных лептоспир; Коллекция микоплазм;

Коллекция бактерий рода Borrelia; Коллекция культур Francisellatularensis; Всероссийский музей риккетсиозных культур:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИЦЭМ").

КЦ

Коллекционный центр:

Волгоградский научно-исследовательский противочумный институт (ВолгНИПЧИ).

МЖК

Музей живых культур (рабочая коллекция бактерий I - IV групп патогенности - вибрионов и

иерсиний разных видов):

Ростовский научно-исследовательский противочумный институт.

106000000-2019

1.6. Единицы международной системы (СИ), используемые в Фармакопее СОЮЗА, и их соответствие другим единицам

МЕЖДУНАРОДНАЯ СИСТЕМА ЕДИНИЦ

Международная система единиц (СИ) включает три класса единиц: основные единицы, производные единицы и дополнительные единицы. Основные единицы и их определения приведены в таблице 1.6.-1.

Таблица 1.6.-1. - Основные единицы Международной системы единиц

Величина

Единица

Определение

Наименование

Обозначение

Наименование

Обозначение

Длина

l

метр

м

Один метр представляет собой длину пути света в вакууме за 1/299 792 458 часть секунды

Масса

m

килограмм

кг

Один килограмм равен массе международного прототипа килограмма

Время

t

секунда

с

Одна секунда представляет собой время, равное 9 192 631 770 периодов излучения, соответствующее переходу между двумя сверхтонкими уровнями основного состояния атома цезия-133

Сила электрического тока

I

ампер

А

Один ампер представляет собой силу постоянного тока, который, проходя в двух строго параллельных проводниках бесконечной длины и ничтожно малого поперечного сечения, расположенных в вакууме на расстоянии 1 метр, вызывает между этими проводниками силу взаимодействия, равную 2·10-7 ньютон на каждый метр длины

Термодинамическая температура

T

кельвин

К

Один кельвин представляет собой 1/273,16 часть от термодинамической температуры тройной точки воды

Количество вещества

n

моль

моль

Один моль представляет собой количество вещества, содержащее столько структурных единиц (атомов, молекул, ионов, электронов и других частиц), сколько атомов содержится в 0,012 килограмм углерода-12

Сила света

Iv

канделла

кд

Одна кандела представляет собой интенсивность свечения монохроматического излучения частотой 540·1012 герц и мощностью 1/683 ватт на один стерадиан

Производные единицы могут быть образованы сочетанием основных единиц согласно алгебраическим соотношениям, связывающим соответствующие количества. Некоторые из таких производных единиц имеют свои названия и обозначения. Единицы СИ, используемые в Фармакопее Союза, приведены в таблице 1.6.-2.

Таблица 1.6.-2. - Единицы Международной системы единиц, используемые в Фармакопее Союза, и их соответствие другим единицам

Величина

Единица

Преобразование других единиц в единицы СИ

Наименование

Обозначение

Наименование

Обозначение

Выражение в основных единицах СИ

Выражение в других единицах СИ

Волновое число

н

единица на метр

1/м

м-1

Длина волны

л

микрометр

нанометр

мкм

нм

10-6 м

10-9 м

Площадь

A, S

квадратный метр

м2

м2

Объем

V

кубический метр

м3

м3

1 мл = 1 см3 = 10-6 м3

Частота

н

герц

Гц

с-1

Плотность

c

килограмм на кубический метр

кг/м3

кг·м-3

1 г/мл = 1 г/см3 = 103 кг·м-3

Скорость

н

метр в секунду

м/с

м·с-1

Сила

F

ньютон

Н

м·кг·с-2

1 дин = 1 г·см·с-2 = 10-5 Н

1 кгс = 9,80665 Н

Давление

p

паскаль

Па

м-1·кг·с-2

Н·м-3

1 дин/см2 = 10-1 Па = 10-1 Н·м-2

1 атм = 101 325 Па = 101,325 кПа

1 бар = 105 Па = 0,1 МПа

1 мм рт. ст. = 133,322 387 Па

1 Торр = 133,322 368 Па

1 psi = 6,894 757 кПа

Таблица 1.6.-2. - (окончание)

Величина

Единица

Преобразование других единиц в единицы СИ

Наименование

Обозначение

Наименование

Обозначение

Выражение в основных единицах СИ

Выражение в других единицах СИ

Динамическая вязкость

з

паскаль-секунда

Па·с

м-1·кг·с-1

Н·с·м-2

1 П = 10-1 Па·с = 10-1 Н·с·м-2

1 сП = 1 мПа·с

Кинематическая вязкость

н

квадратный метр на секунду

м2

м2·с-1

Па·с·м3·кг-1

Н·м·с·кг-1

1 Ст = 1 см2·с-1 = 10-4 мс-1

Энергия

W

джоуль

Дж

м2·кг·с-2

Н·м

1 эрг = 1 см2·г·с-2 =

= 1 дин·см = 10-7 Дж

1 кал = 4,1868 Дж

Поток электромагнитного излучения

P

ватт

Вт

м2·кг·с-3

Н·м·с-1

Дж·с-1

1 эрг/с = 1 дин·см·с-1 =

= 10-7 Вт = 10-7 Н·м·с-1 =

= 10-7 Дж·с-1

Поглощенная доза ионизирующего излучения

D

грей

Гр

м2·с-2

Дж·кг-1

1 рад = 10-2 Гр

Электрический потенциал, электродвижущая сила

U

вольт

В

м2·кг·с-3·А-1

Вт·А-1

Электрическое сопротивление

R

ом

Ом

м2·кг·с-3·А-2

В·А-1

Количество электричества

Q

кулон

Кл

А·с

Радиоактивность вещества

A

беккерель

Бк

с-1

1 Ки = 37·109 Бк = 37·109 с-1

Молярная концентрация

c, C

моль на кубический метр

моль/м3

моль·м-3

1 моль/л = 1 М =

= 1 моль/дм3 = 103 моль·м-3

Массовая концентрация

с

килограмм на кубический метр

кг/м3

кг·м-3

1 г/л = 1 г/дм3 = 1 кг·м-3

Некоторые важные и широко используемые единицы, не входящие в СИ, приведены в таблице 1.6.-3.

Таблица 1.6.-3. - Единицы, используемые наряду с единицами Международной системы единиц

Величина

Единица

Значение в единицах СИ

Наименование

Обозначение

Время

минута

мин

1 мин = 60 с

час

ч

1 ч = 60 мин = 3600 с

сутки

сут

1 сут = 24 ч = 86 400 с

Угол на плоскости

градус

°

Объем

литр

л

1 л = 1 дм3 = 10-3 м3

Масса

тонна

т

1 т = 103 кг

Частота вращения

оборот в минуту

об/мин

1 об/мин = (1/60) с-1

Множители и приставки для образования десятичных кратных и дольных единиц приведены в таблице 1.6.-4.

Таблица 1.6.-4. - Множители и приставки для образования десятичных кратных и дольных единиц

Множитель

Приставка

Обозначение

Множитель

Приставка

Обозначение

1018

экза

Е

10-1

деци

д

1015

пета

Р

10-2

санти

с

1012

тера

Т

10-3

милли

м

109

гига

Г

10-6

микро

мк

106

мега

М

10-9

нано

н

103

кило

к

10-12

пико

п

102

гекто

г

10-15

фемто

ф

101

дека

да

10-18

атто

а

ПРИМЕЧАНИЯ

1. В Фармакопее Союза температуру выражают по шкале Цельсия (обозначение t). Температуру по Цельсию определяют по уравнению:

t = T - T0,

где T0 = 273,15 K. Температуру по шкале Цельсия выражают в градусах Цельсия (обозначение °C). Один градус Цельсия равен одному кельвину.

2. Практические выражения для концентраций, используемых в фармакопее, определены в общем разделе 1. Общие сведения.

3. Радиан представляет собой угол на плоскости между двумя радиусами круга, отсекающими на окружности дугу, равную по длине радиусу.

4. В Фармакопее Союза условия центрифугирования определяют центробежным ускорением по отношению к ускорению свободного падения (g):

g = 9,80665 м·с-2.

5. В Фармакопее Союза некоторые величины используют без указания единиц измерения, например, относительная плотность (2.1.2.5), поглощение (2.1.2.24), удельный показатель поглощения и показатель преломления (2.1.2.6).

6. Микрокатал представляет собой единицу ферментативной активности, которая при указанных условиях приводит к трансформации (например, к гидролизу) 1 микромоль субстрата в секунду.

2. ОБЩИЕ ФАРМАКОПЕЙНЫЕ СТАТЬИ

2.1. МЕТОДЫ АНАЛИЗА

2.1.1. ОБОРУДОВАНИЕ

201010001-2019

2.1.1.1. Каплемеры

Термин "капли" обозначает капли, свободно вытекающие из стандартного каплемера (рисунок 2.1.1.1.-1). Стандартные каплемеры изготавливают из бесцветного стекла. Нижний конец имеет круглое отверстие, расположенное в плоскости, перпендикулярной оси.

Рисунок 2.1.1.1.-1. - Стандартный каплемер. Размеры приведены в миллиметрах

Другие каплемеры могут быть использованы, если они отвечают требованиям следующего теста.

Двадцать капель воды P при температуре 20 +/- 1 °C, свободно вытекающих из каплемера (пипетки), удерживаемого в вертикальном положении, со скоростью одна капля в секунду, должны иметь массу 1000 +/- 50 мг.

Каплемер перед использованием должен быть тщательно вымыт. Проводят три измерения для каждого каплемера. Ни один из результатов не должен отклоняться более чем на 5% от среднего значения трех измерений.

201010002-2019

2.1.1.2. Пористость стеклянных фильтров

Области применения фильтров (диаметр в микрометрах), пределы которых являются приблизительными:

- <= 2,5 - бактериальная фильтрация;

Таблица 2.1.1.2.-1. - Пористость стеклянных фильтров

Пористость фильтра <1>

Максимальный диаметр пор, мкм

Германия

Франция

Великобритания

1.6

менее 1,6

5f

-

-

-

1 - 2,5

5

5

4

1,6 - 4

-

-

-

-

4 - 6

-

5

-

10

4 - 10

4f

-

4

16

10 - 16

4

4

-

40

16 - 40

3

3

3

-

40 - 50

-

-

2

100

40 - 100

2

2

-

-

100 - 120

-

-

1

160

100 - 160

1

1

-

-

150 - 200

0

0

-

250

160 - 250

-

-

-

-

200 - 500

-

00

-

--------------------------------

<1> Система, предложенная Международной Организацией по Стандартизации (ISO) и одобренная Европейской Фармакопеей (Ph. Eur.).

- 4 - 10 - ультратонкая фильтрация, отделение микроорганизмов большого диаметра;

- 10 - 40 - аналитическая фильтрация, очень тонкая фильтрация ртути, очень тонкое диспергирование газов;

- 40 - 100 - тонкая фильтрация, фильтрация ртути, тонкое диспергирование газов;

- 100 - 160 - фильтрация крупнозернистых материалов, диспергирование и промывка газов, использование в качестве подложки для других фильтрующих материалов;

- 160 - 500 - фильтрация очень крупнозернистых материалов, диспергирование и промывка газов.

201010003-2019

2.1.1.3. Лампы с ультрафиолетовым излучением для аналитических целей

В качестве источника ультрафиолетового излучения в кварцевых лампах используются пары ртути. Для устранения видимой части спектра, испускаемого лампой, может использоваться подходящий фильтр. Если Фармакопея предписывает использование ультрафиолетовой лампы 254 нм или 365 нм, используют прибор, состоящий из лампы, содержащей пары ртути и фильтра, дающего спектр излучения с максимальной интенсивностью около 254 нм или 365 нм. Используемая лампа должна позволять однозначно обнаруживать стандартное пятно натрия салицилата диаметром около 5 мм на пластинке со слоем силикагеля G P, причем пятно должно исследоваться в положении, перпендикулярном к излучению лампы.

Для этой цели используют 5 мкл раствора 0,4 г/л натрия салицилата P в 96% спирте P (спирт не должен флуоресцировать) для ламп с максимальным излучением 254 нм и 5 мкл раствора 2 г/л натрия салицилата P в 96% спирте P для ламп с максимальным излучением при 365 нм. Расстояние между лампой и хроматографической пластинкой, указанное в частной фармакопейной статье, не должно превышать расстояния при проведении вышеуказанного испытания.

201010004-2019

2.1.1.4. Сита

Сита с квадратными отверстиями производят из соответствующих материалов. Для неаналитических процедур могут быть использованы сита с круглыми отверстиями, диаметр которых в 1,25 раза превышает размер стороны квадратного отверстия сита соответствующего номера. Не должно быть взаимодействия между материалом, из которого изготовлено сито, и веществом, которое просеивают. Степень измельчения в частной фармакопейной статье указывают, используя номер сита, соответствующий номинальному размеру стороны отверстия в микрометрах, который приводится в скобках после названия вещества (таблица 2.1.1.4.-1).

Таблица 2.1.1.4.-1. - Характеристика сит

Номер сита (номинальный размер отверстия, мкм)

Допуск для отверстия, мкм

Диаметр проволоки, мкм

Максимальный допуск для отверстия

Допуск для среднего значения размера отверстия

Промежуточный допуск

Рекомендованный номинальный диаметр

Допустимый предел

+X

+/- Y

+Z

d

dmax

dmin

11 200

770

350

560

2500

2900

2100

8000

600

250

430

2000

2300

1700

5600

470

180

320

1600

1900

1300

4000

370

130

250

1400

1700

1200

2800

290

90

190

1120

1300

950

2000

230

70

150

900

1040

770

1400

180

50

110

710

820

600

1000

140

30

90

560

640

480

710

112

25

69

450

520

380

500

89

18

54

315

360

270

355

72

13

43

224

260

190

250

58

9,9

34

160

190

130

180

47

7,6

27

125

150

106

125

38

5,8

22

90

104

77

90

32

4,6

18

63

72

54

63

26

3,7

15

45

52

38

45

22

3,1

13

32

37

27

38

-

-

-

30

35

24

Максимальный допуск для размера отверстия (+X): не должно быть отверстий, размер которых превышает номинальный размер более чем на величину X:

,

где: - номинальный размер отверстия.

Допуск для среднего значения размера отверстия (+/- Y): средний размер отверстия не должен отклоняться от номинального размера более чем на величину +/- Y:

.

Промежуточный допуск (+Z): не более 6% общего числа отверстий могут иметь размеры между "номинальный +X" и "номинальный +Z":

.

Диаметр проволоки, применяемой для плетения металлической проволочной ткани, вставленной в рамку, представлен в таблице 2.1.1.4.-1. Номинальные размеры диаметра проволоки могут отклоняться от указанных значений d в пределах dmax и dmin. Пределы установлены в допустимом диапазоне +/- 15% от рекомендуемых номинальных размеров. Диаметр проволоки по всему ситу должен быть одинаковым.

201010005-2019

2.1.1.5. Пробирки для сравнительных испытаний

Пробирки, используемые для сравнительных испытаний, - это специально подобранные пробирки из бесцветного стекла с одинаковым внутренним диаметром и прозрачным плоским дном.

Слой жидкости исследуют сверху вниз вдоль вертикальной оси пробирки на белом или, при необходимости, на черном фоне. Испытание проводят при рассеянном свете.

Принято использовать пробирки с внутренним диаметром 16 мм. Пробирки с большим внутренним диаметром могут быть использованы вместо вышеупомянутых при условии увеличения объема испытуемой жидкости настолько, чтобы высота жидкости в пробирках была не ниже, чем при аналогичном испытании с использованием жидкости в пробирках с внутренним диаметром 16 мм.

201010006-2019

2.1.1.6. Индикаторные трубки

Индикаторные трубки - герметичные цилиндрические трубки, состоящие из инертного прозрачного материала и сконструированные с учетом возможности пропускания через них газа. Они содержат реагент, подходящий для визуализации обнаруживаемого вещества, адсорбированный на инертном носителе и, при необходимости, дополнительные верхние слои и/или адсорбирующие фильтры для удаления веществ, которые могут взаимодействовать с обнаруживаемым веществом. Слой индикатора содержит либо один реагент, позволяющий обнаружить определенное вещество, либо несколько реагентов для обнаружения нескольких веществ (однослойные и многослойные трубки).

Испытания проводят путем пропускания требуемого объема газа через индикаторную трубку. Длина окрашенного слоя или интенсивность изменения цвета на градуировочной шкале является функцией и мерой массовой концентрации определяемого компонента.

Проверка индикаторных трубок проводится в соответствии с инструкциями изготовителя.

Подготовка к измерению. Проводится согласно инструкциям изготовителя или следующим образом.

Устройство для подачи газа подсоединяют к регулятору давления с игольчатым клапаном. Соединяют гибкий шланг трубки с Т-образным участком клапана и продувают систему (рисунок 2.1.1.6.-1). Присоединяют открытый конец индикаторный трубки к короткому концу шланга и регулируют насосом объем анализируемого газа, проходящего через трубку. Записывают значения, соответствующие длине окрашенного слоя или интенсивности цвета на градуировочной шкале. При отрицательном результате анализа индикаторная трубка должна быть проверена с помощью калибровочного газа, содержащего соответствующую примесь.

Рисунок 2.1.1.6.-1. - Прибор для индикаторных трубок. 1. Подача газа; 2. Регулятор давления; 3. Игольчатый клапан; 4. Т-образный участок; 5. Индикаторная трубка; 6. Насос для индикаторной трубки; 7. Открытый конец для выхода газа в атмосферу.

Ввиду широкого использования разнообразных компрессорных масел необходимо проверить реакцию трубки для масел на используемое масло. Информация о реакционной способности для различных масел приводится в сопроводительном листке, прилагаемом к трубке. Если используемое масло не указано в сопроводительном листке, изготовитель трубки должен проверить реакционную способность и, при необходимости, обеспечить прибор специальной трубкой для данного масла.

Индикаторная трубка для углерода диоксида. Герметичная стеклянная трубка, содержащая адсорбирующие фильтры и подходящие носители для индикаторов: гидразина и кристаллического фиолетового. Минимальная определяемая концентрация - 100 ppm с относительным стандартным отклонением +/- 15%.

Индикаторная трубка для серы диоксида. Герметичная стеклянная трубка, содержащая адсорбирующие фильтры и подходящие носители для индикаторов: йода и крахмала. Минимальная определяемая концентрация - 0,5 ppm с относительным стандартным отклонением +/- 15%.

Индикаторная трубка для масел. Герметичная стеклянная трубка, содержащая адсорбирующие фильтры и подходящие носители для индикатора - серной кислоты. Минимальная определяемая концентрация - 0,1 мг/м3 с относительным стандартным отклонением +/- 30%.

Индикаторная трубка для азота монооксида и азота диоксида. Герметичная стеклянная трубка, содержащая адсорбирующие фильтры и подходящие носители для окисляющего слоя (соль Cr (VI)) и индикатора - дифенил-бензидина. Минимальная определяемая концентрация - 0,5 ppm с относительным стандартным отклонением +/- 15%.

Индикаторная трубка для углерода монооксида. Герметичная стеклянная трубка, содержащая адсорбирующие фильтры и подходящие носители для индикаторов: йода (V) оксида, селена диоксида и серной кислоты дымящей. Минимальная определяемая концентрация - 5 ppm или менее с относительным стандартным отклонением +/- 15%.

Индикаторная трубка для сероводорода. Герметичная стеклянная трубка, содержащая адсорбирующие фильтры и подходящие носители для индикатора - соли свинца. Минимальная определяемая концентрация - 1 ppm или менее с относительным стандартным отклонением +/- 10%.

Индикаторная трубка для паров воды. Герметичная стеклянная трубка, содержащая адсорбирующие фильтры и подходящие носители для индикатора - магния перхлората. Минимальная определяемая концентрация - 67 ppm или менее с относительным стандартным отклонением +/- 20%.

2.1.2. ФИЗИЧЕСКИЕ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА

201020001-2019

2.1.2.1. Прозрачность и степень опалесценции жидкостей
ВИЗУАЛЬНЫЙ МЕТОД

Для определения прозрачности и степени мутности жидкостей используют одинаковые пробирки из бесцветного, прозрачного и нейтрального стекла с плоским дном, которые имеют внутренний диаметр от 15 мм до 25 мм; слой испытуемой жидкости высотой 40 мм. Жидкость сравнивают со свежеприготовленной суспензией сравнения (высота слоя 40 мм) при рассеянном дневном освещении через 5 мин после приготовления суспензии сравнения, просматривая объекты вдоль вертикальной оси пробирок на черном фоне. Рассеянный свет должен быть таким, чтобы суспензия сравнения I легко отличалась от воды P., а суспензия сравнения II легко отличалась от суспензии сравнения I.

Прозрачными считаются жидкости, которые по прозрачности не отличаются от воды P, или растворителя, который используют при приготовлении раствора в описанных выше условиях, или которые не превышают по интенсивности мутность суспензии сравнения I.

Раствор гидразина сульфата. 1,0 г гидразина сульфата P растворяют в воде P и доводят водой P до объема 100,0 мл. Раствор выдерживают в течение 4 - 6 ч.

Раствор гексаметилентетрамина. 2,5 г гексаметилентетрамина P растворяют в 25,0 мл воды P в колбе с притертой пробкой вместимостью 100 мл.

Первичная опалесцирующая суспензия (суспензия формазина). 25,0 мл раствора гидразина сульфата прибавляют к приготовленному раствору гексаметилентетрамина, перемешивают и выдерживают в течение 24 ч. Суспензия стабильна в течение 2 месяцев при хранении в стеклянной посуде, которая не имеет дефектов поверхности. Частицы суспензии могут прилипать к стеклу, поэтому перед применением суспензию тщательно взбалтывают.

Стандарт опалесценции. 15,0 мл первичной опалесцирующей суспензии доводят водой P до объема 1000,0 мл. Срок годности стандарта опалесценции составляет не более 24 ч.

Суспензии сравнения. Приготовление суспензий сравнения проводят в соответствии с таблицей 2.1.2.1.-1. Стандарт опалесценции и воду P смешивают и встряхивают непосредственно перед применением.

Таблица 2.1.2.1.-1. - Приготовление суспензий сравнения

I

II

III

IV

Стандарт опалесценции, мл

5,0

10,0

30,0

50,0

Вода P, мл

95,0

90,0

70,0

50,0

Стандарт мутности. Суспензия формазина, приготовленная смешиванием равных объемов раствора гидразина сульфата и раствора гексаметилентетрамина, является первичной суспензией сравнения с 4000 NTU (Nephelometric Turbidity Units - нефелометрические единицы мутности). Суспензии сравнения I, II, III и IV имеют значения 3 NTU, 6 NTU, 18 NTU и 30 NTU соответственно. Стабилизированные суспензии формазина, пригодные для приготовления стабильных разведенных стандартов мутности, являются коммерчески доступными и могут быть использованы в случае, если выдерживают сравнение со стандартами, приготовленными как указано выше.

Формазин обладает рядом характеристик, обуславливающих его широкое использование в качестве стандарта для определения мутности. Он может быть воспроизводимо приготовлен из предварительно проанализированных реактивов. Физические характеристики позволяют использовать его в качестве стандарта для калибровки светорассеяния. Полимер формазин состоит из цепей различной длины, которые принимают случайные конфигурации. Это приводит к получению частиц с широким спектром форм и размеров, аналитически соответствующих частицам с другими возможными размерами и формами, находящимся в испытуемых образцах. Благодаря трассируемости, воспроизводимости и светорассеивающим свойствам формазина инструментальные калибровочные алгоритмы и критерии выполнения основаны на этом стандарте.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ
ВВЕДЕНИЕ

Степень мутности раствора может быть определена с помощью инструментального измерения поглощения или рассеяния света за счет субмикроскопических неоднородностей оптической плотности опалесцирующих растворов и суспензий. На практике используются 2 метода: нефелометрия и турбидиметрия. Для измерения мутности окрашенных испытуемых образцов используют методы относительной турбидиметрии и нефелометрии, основанные на соотношении выбранных сигналов.

Эффект рассеяния света суспендированными частицами может быть измерен с помощью либо проходящего света (турбидиметрия), либо рассеянного света (нефелометрия). Относительная турбидиметрия сочетает принципы и нефелометрии, и турбидиметрии. Тубидиметрия и нефелометрия могут использоваться в случае со слегка опалесцирующими суспензиями. Должны использоваться только суспензии сравнения, приготовленные при четко определенных условиях. Для количественных определений необходимым является построение калибровочного графика, так как зависимость между оптическими свойствами суспензий и концентрации диспергированной фазы является в лучшем случае полуэмпирической.

Определение опалесценции окрашенных жидкостей проводят методом относительной турбидиметрии или нефелометрии, основанной на соотношении выбранных сигналов, так как окрашивание оказывает негативное воздействие, ослабляя как падающий, так и рассеянный свет, и уменьшает значение мутности. Эффект настолько велик, что даже в случае умеренно окрашенных образцов обычные нефелометры не могут быть использованы.

Инструментальная оценка прозрачности и опалесценции является более селективным методом, который не зависит от остроты зрения аналитика. Числовые результаты более наглядны для мониторинга качества и контроля процесса, особенно в проверке стабильности при хранении. Например, предварительные числовые данные по стабильности могут быть использованы для определения возможности того, что данная партия лекарственного препарата или фармацевтической субстанции превысит предельное значение для срока годности до окончания срока хранения.

НЕФЕЛОМЕТРИЯ

При просматривании суспензии под определенным углом к направлению падающего света система кажется мутной вследствие отражения света от частичек суспензии (эффект Тиндаля). Определенная часть светового луча, попадающего в мутную жидкость, проходит через нее, другая часть поглощается, а оставшаяся часть рассеивается суспендированными частицами. Если измерение проводят под углом 90° к падающему лучу света, рассеянный суспендированными частицами свет может быть использован для определения их концентрации, при условии, что количество и размер частиц, влияющих на рассеяние, остается постоянным. Суспензия сравнения должна иметь постоянную степень мутности, а испытуемый образец и суспензии сравнения должны быть приготовлены в идентичных условиях. Эффект Тиндаля зависит и от числа частиц, и от их размеров. Нефелометрические данные более достоверны при низкой мутности суспензий, когда наблюдается линейная зависимость между значением нефелометрической единицы мутности (NTU) и относительным сигналом детектора. При возрастании степени мутности падающий свет попадает не на все частицы, а рассеянное излучение других частиц поглощается на пути к детектору. Максимальное нефелометрическое значение, при котором может быть проведено достоверное измерение, находится в диапазоне 1750 - 2000 NTU. Для подтверждения линейности необходимо построение калибровочного графика как минимум по четырем концентрациям.

ТУРБИДИМЕТРИЯ

Мутность - это оптическое свойство, возникающее при взаимодействии между светом и суспендированными в жидкости частицами. Это определение оптического свойства, обусловливающего то, что падающий свет в большей степени рассеивается или поглощается, чем проходит через испытуемый образец по прямой. Количество твердых частиц в суспензии может быть определено с помощью измерения интенсивности прошедшего света. Линейная зависимость между мутностью и концентрацией наблюдается в случае однородности и гомогенности размера частиц в суспензии. Это справедливо только для очень разведенных суспензий, содержащих маленькие частицы. Для подтверждения линейности необходимо построение калибровочного графика как минимум по четырем концентрациям.

ОТНОСИТЕЛЬНАЯ ТУРБИДИМЕТРИЯ

В относительной турбидиметрии находят отношение интенсивности прошедшего света к интенсивности рассеянного света под углом 90°. Проведение такого испытания компенсирует влияние окрашивания испытуемого образца. Этого эффекта можно добиться также за счет использования в качестве источника света инфракрасного светоиспускающего диода при длине волны 860 нм. Фотодиодные детекторы прибора получают и измеряют интенсивность рассеянного света под углом 90°, а также интенсивность рассеяния в прямом направлении (отраженный свет) перед испытуемым образцом и интенсивность света, прошедшего непосредственно через испытуемый образец. Измеренные результаты в единицах NTU (отношение) рассчитываются как отношение интенсивности рассеянного света под углом 90° к сумме интенсивности рассеяния в прямом направлении и интенсивности прошедшего света. В относительной турбидиметрии влияние постороннего света становится незначительным. Нефелометры используют для измерения степени мутности бесцветных жидкостей.

Определение степени мутности суспензий сравнения I - IV с помощью относительной турбидиметрии показало, что зависимость между концентрациями и измеренными значениями NTU является линейной (см. таблицу 2.1.2.1.-2). Суспензии сравнения I - IV могут быть использованы для калибровки прибора.

Таблица 2.1.2.1.-2. - Значения опалесценции для различных суспензий формазина

Суспензия формазина

Значение опалесценции (NTU)

Суспензия сравнения I

3

Суспензия сравнения II

6

Суспензия сравнения III

18

Суспензия сравнения IV

30

Стандарт опалесценции

60

Первичная опалесцирующая суспензия

4000

ИНСТРУМЕНТАЛЬНОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОПАЛЕСЦЕНЦИИ

Требования, приведенные в частных фармакопейных статьях, указаны в терминах для визуального определения степени мутности в сравнении с конкретной суспензией сравнения. Для подтверждения соответствия требованиям, приведенным в частных фармакопейных статьях, могут быть использованы также инструментальные методы определения степени мутности при условии, что прибор соответствует требованиям, указанным ниже, и если проведена калибровка с использованием суспензий сравнения I - IV и воды P или используемого растворителя.

Прибор. В качестве источников света в приборах для относительной турбидиметрии или нефелометрах, использующих соотношение выбранных сигналов, используют вольфрамовую лампу со спектральной чувствительностью около 550 нм, работающую при температуре 2700 К, или инфракрасный светоиспускающий диод, имеющий максимум испускания при 860 нм со спектральной полосой пропускания 60 нм. Могут использоваться и другие подходящие источники света. В качестве детекторов, записывающих изменения в рассеянии или пропускании света испытуемым образцом, обычно используют кремниевые фотодиоды и фотоумножители. Рассеянный свет под углом (90 +/- 2,5)° регистрируется первичным детектором. Остальные детекторы регистрируют интенсивность рассеяния в прямом и в обратном направлениях, а также интенсивность проходящего света. Используемые приборы калибруют с использованием стандартов с известной степенью мутности; кроме этого, приборы должны быть способны к автоматическому определению степени мутности. Результаты испытания, выраженные в NTU, считываются непосредственно с дисплея прибора и сравниваются со спецификацией, приведенной в частной фармакопейной статье.

Прибор считают пригодным, если он соответствует следующим техническим условиям.

- Единицы измерения: NTU. NTU основана на мутности первичного стандартного образца формазина. Также могут использоваться FTU (Formazin Turbidity Units - единицы мутности по формазину) или FNU (Formazin Nephelometry Units - формазиновые нефелометрические единицы), которые эквивалентны NTU при низких значениях (до 40 NTU). Эти единицы используются во всех трех инструментальных методах (нефелометрия, турбидиметрия и относительная турбидиметрия).

- Диапазон измерений: от 0,01 NTU до 1100 NTU.

- Разрешение: 0,01 NTU в диапазоне (0 - 10) NTU; 0,1 NTU в диапазоне (10 - 100) NTU; 1 NTU в диапазоне более 100 NTU. Прибор калибруют и контролируют с использованием суспензий сравнения формазина.

- Точность: в диапазоне (0 - 10) NTU: +/- (2% от показания прибора +0,01) NTU; в диапазоне (10 - 1000) NTU: +/- 5%.

- Повторяемость: в диапазоне 1 - 10 NTU: +/- 0,01 NTU; в диапазоне (10 - 1000) NTU: +/- 2% от измеренного значения.

- Калибровка: используют 4 суспензии сравнения формазина в интересующем диапазоне. Могут быть использованы суспензии сравнения, описанные выше, или подходящие стандартные образцы, откалиброванные по первичным суспензиям сравнения.

- Посторонний свет: посторонний свет является существенным источником ошибок при низких значениях турбидиметрических измерений; посторонний свет попадает на оптическую систему детектора, но приходит не от испытуемого образца; менее 0,15 NTU в диапазоне (0 - 10) NTU, менее 0,5 NTU в диапазоне (10 - 1000) NTU.

Приборы, отвечающие требованиям, указанным выше, и поверенные с использованием суспензий сравнения, описанных в разделе "Визуальный метод", могут быть использованы для подтверждения соответствия требованиям частной фармакопейной статьи вместо визуального определения.

Могут быть использованы приборы с характеристиками (диапазоном измерения, разрешением, точностью, повторяемостью), отличными от указанных выше, при условии, что они полностью валидированы и подходят для предполагаемого использования. Для отдельных испытуемых фармацевтических субстанций/лекарственных препаратов для подтверждения возможности использования также должна быть валидирована методика испытания. Прибор и методология не должны противоречить свойствам испытуемого образца.

201020002-2019

2.1.2.2. Окраска и интенсивность окраски жидкостей

Определение степени окрашивания жидкостей и растворов в ряду коричневый - желтый - красный проводят визуально путем сравнения с соответствующими растворами сравнения одним из двух описанных ниже методов, как указано в частной фармакопейной статье.

Использование инструментальных фармакопейных методов для определения окраски и интенсивности окраски жидкостей допускается при наличии соответствующей валидации.

Раствор считается бесцветным, если он выдерживает сравнение с водой P или растворителем, или окрашен не более интенсивно, чем раствор сравнения B9.

МЕТОД I

2,0 мл испытуемой жидкости сравнивают с 2,0 мл воды P, растворителя или раствора сравнения (см. таблицы растворов сравнения), указанного в частной статье, используя одинаковые пробирки из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла с внешним диаметром 12 мм. Сравнение окраски проводят при дневном освещении в рассеянном отраженном свете, просматривая объекты горизонтально (перпендикулярно оси пробирок) на белом матовом фоне.

МЕТОД II

Испытуемую жидкость высотой слоя 40 мм сравнивают со слоем 40 мм воды P, растворителя или раствора сравнения (см. таблицы растворов сравнения), указанного в частной статье, используя одинаковые пробирки из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла с плоским дном, которые имеют внутренний диаметр от 15 мм до 25 мм. Сравнение окраски проводят при дневном освещении в рассеянном отраженном свете, просматривая объекты вдоль вертикальной оси пробирок на белом фоне.

РЕАКТИВЫ
ПЕРВИЧНЫЕ РАСТВОРЫ

Желтый раствор. 46 г железа (III) хлорида P растворяют в 900 мл смеси хлороводородная кислота P - вода P (25:975, об/об) и доводят до объема 1000,0 мл этим же растворителем. Определяют концентрацию полученного раствора и разводят раствор этим же растворителем таким образом, чтобы содержание FeCl3·6H2O в 1 мл равнялось 45,0 мг.

Раствор хранят в защищенном от света месте.

Определение концентрации. 10,0 мл полученного раствора помещают в коническую колбу с притертой пробкой вместимостью 250 мл, прибавляют 15 мл воды P, 5 мл хлороводородной кислоты P и 4 г калия йодида P, колбу закрывают и выдерживают в течение 15 мин в темном месте. Прибавляют 100 мл воды Р и выделившийся йод титруют 0,1 M раствором натрия тиосульфата, прибавляя в конце титрования в качестве индикатора 0,5 мл крахмала раствора.

1 мл 0,1 M раствора натрия тиосульфата соответствует 27,03 мг FeCl2·6H2O.

Красный раствор. 60 г кобальта хлорида P растворяют в 900 мл смеси хлороводородная кислота P - вода P (25:975, об/об) и доводят до объема 1000,0 мл этим же растворителем. Определяют концентрацию полученного раствора и разводят раствор этим же растворителем таким образом, чтобы содержание CoCl2·6H2O в 1 мл равнялось 59,5 мг.

Определение концентрации. 5,0 мл полученного раствора помещают в коническую колбу с притертой пробкой вместимостью 250 мл, прибавляют 5 мл раствора водорода пероксида разбавленного P и 10 мл раствора 300 г/л натрия гидроксида P, осторожно кипятят в течение 10 минут, охлаждают и прибавляют 60 мл серной кислоты разбавленной P и 2 г калия йодида P. Колбу закрывают и осторожно встряхивают до полного растворения осадка. Выделившийся йод титруют 0,1 M раствором натрия тиосульфата, прибавляя в конце титрования в качестве индикатора 0,5 мл крахмала раствора P и титруют до появления бледно-розового окрашивания.

1 мл 0,1 M раствора натрия тиосульфата соответствует 23,79 мг CoCl2·6H2O.

Синий раствор. 63 г Меди (II) сульфата пентагидрата P растворяют в 900 мл смеси хлороводородная кислота P - вода P (25:975, об/об) и доводят до объема 1000,0 мл этим же растворителем. Определяют концентрацию полученного раствора и разводят раствор этим же растворителем таким образом, чтобы содержание CuSO4·5H2O в 1 мл равнялось 62,4 мг.

Определение концентрации. 10,0 мл полученного раствора помещают в коническую колбу с притертой пробкой вместимостью 250 мл, прибавляют 50 мл воды P, 12 мл уксусной кислоты разбавленной P и 3 г калия йодида P. Выделившийся йод титруют 0,1 M раствором натрия тиосульфата, прибавляя в конце титрования в качестве индикатора 0,5 мл крахмала раствора P и титруют до появления бледно-коричневого окрашивания.

1 мл 0,1 M раствора натрия тиосульфата соответствует 24,97 мг CuSO4·5H2O.

СТАНДАРТНЫЕ РАСТВОРЫ

Пять стандартных растворов готовят с использованием трех первичных растворов, как указано в таблице 2.1.2.2.-1.

Таблица 2.1.2.2.-1.

Стандартный раствор

Объем, мл

Желтый раствор

Красный раствор

Синий раствор

Хлороводородная кислота (10 г/л)

B (коричневый)

3,0

3,0

2,4

1,6

BY (коричневато-желтый)

2,4

1,0

0,4

6,2

Y (желтый)

2,4

0,6

0,0

7,0

GY (зеленовато-желтый)

9,6

0,2

0,2

0,0

R (красный)

1,0

2,0

0,0

7,0

Стандартные растворы

Растворы сравнения для методов I и II.

Растворы сравнения готовят с использованием пяти стандартных растворов, как указано в таблицах 2.1.2.2.-2 - 2.1.2.2.-6.

Таблица 2.1.2.2.-2. - Растворы сравнения B

Раствор сравнения

Объем, мл

Стандартный раствор B

Хлороводородная кислота (10 г/л HCl)

B1

75,0

25,0

B2

50,0

50,0

B3

37,5

62,5

B4

25,0

75,0

B5

12,5

87,5

B6

5,0

95,0

B7

2,5

97,5

B8

1,5

98,5

B9

1,0

99,0

Таблица 2.1.2.2.-3. - Растворы сравнения BY

Раствор сравнения

Объем, мл

Стандартный раствор BY

Хлороводородная кислота (10 г/л HCl)

BY1

100,0

0,0

BY2

75,0

25,0

BY3

50,0

50,0

BY4

25,0

75,0

BY5

12,5

87,5

BY6

5,0

95,0

BY7

2,5

97,5

Таблица 2.1.2.2.-4. - Растворы сравнения Y

Раствор сравнения

Объем, мл

Стандартный раствор Y

Хлороводородная кислота (10 г/л HCl)

Y1

100,0

0,0

Y2

75,0

25,0

Y3

50,0

50,0

Y4

25,0

75,0

Y5

12,5

87,5

Y6

5,0

95,0

Y7

2,5

97,5

Таблица 2.1.2.2.-5. - Растворы сравнения GY

Раствор сравнения

Объем, мл

Стандартный раствор GY

Хлороводородная кислота (10 г/л HCl)

GY1

25,0

75,0

GY2

15,0

85,0

GY3

8,5

91,5

GY4

5,0

95,0

GY5

3,0

97,0

GY6

1,5

98,5

GY7

0,75

99,25

Таблица 2.1.2.2.-6. - Растворы сравнения R

Раствор сравнения

Объем, мл

Стандартный раствор R

Хлороводородная кислота (10 г/л HCl)

R1

100,0

0,0

R2

75,0

25,0

R3

50,0

50,0

R4

37,5

62,5

R5

25,0

75,0

R6

12,5

87,5

R7

5,0

95,0

Хранение

Растворы сравнения для определения интенсивности окраски жидкостей по методу I могут храниться в защищенном от света месте в запаянных пробирках из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла с внешним диаметром 12 мм.

Растворы сравнения для определения интенсивности окраски жидкостей по методу II готовят из стандартных растворов непосредственно перед применением.

201020003-2019

2.1.2.3. Потенциометрическое определение pH

Значение pH водного раствора представляет собой отрицательный логарифм активности находящихся в нем ионов водорода, условно выражающее концентрацию ионов водорода в растворе. На практике это значение определяют экспериментально.

Значение pH испытуемого раствора связано со значением pH раствора сравнения (pHs) следующим уравнением:

,

где: E - электродвижущая сила ячейки с испытуемым раствором, выраженная в вольтах;

Es - Электродвижущая сила ячейки с раствором сравнения с известным pH (pHs), выраженная в вольтах;

k - коэффициент наклона (изменение потенциала при изменении значения pH на единицу и рассчитанное по уравнению Нернста), выраженный в вольтах (см. таблицу 2.1.2.3-1).

Потенциометрическое определение pH проводят путем измерения электродвижущей силы (ЭДС) гальванического элемента, составленного из погруженных в анализируемый раствор двух подходящих электродов; один из электродов чувствителен к ионам водорода (обычно это стеклянный электрод), другой - электрод сравнения (например, хлорсеребряный электрод). Часто вместе с температурным датчиком их объединяют в один компактный электрод.

Таблица 2.1.2.3.-1. - Значения k при различных температурах

Температура, °C

k, В

15

0,0572

20

0,0582

25

0,0592

30

0,0601

35

0,0611

Прибор. Измерительным прибором служит вольтметр с входным сопротивлением, как минимум в 100 раз превышающим сопротивление используемых электродов. Прибор обычно градуирован в единицах pH и имеет чувствительность, позволяющую провести измерение с точностью, по крайней мере, 0,05 единиц pH или 0,003 В.

Современные pH-метры являются микропроцессорными и управляются с помощью прошивки или программного обеспечения производителя прибора в соответствии с прилагаемыми инструкциями.

Обращение с электродами. Электроды хранят надлежащим образом и в соответствии с рекомендациями производителя (например, в растворе электролита или подходящем растворе для хранения). Перед измерением электроды проверяют визуально. Для пополняемых электродов проверяют, чтобы в стеклянном шарике отсутствовали пузырьки воздуха, и убеждаются в достаточном уровне внутреннего раствора электролита. Во время измерения отверстие пополнения должно оставаться открытым. Также рекомендуется проверять диафрагму электрода сравнения. Перед первым использованием электрода или если электрод хранился в отсутствии раствора электролита обычно необходимо проведение кондиционирования электрода в соответствии с рекомендациями производителя. Слишком медленная стабилизация значения pH (то есть большое время отклика), или смещение нулевой точки, уменьшение наклона или любые иные проблемы, наблюдаемые при калибровке, указывает на возможную необходимость очистки или замены электрода. Очистку проводят в зависимости от типа образца и в соответствии с руководством производителя. Очистку рекомендуется проводить регулярно.

Условия калибровки и измерений. При отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье, все измерения проводят при той же температуре, при которой проводилась калибровка (+/- 2,5 °C), обычно при температуре от 20 °C до 25 °C. В таблице 2.1.2.3.-2 приведена зависимость значения pH от температуры для различных буферных растворов сравнения, используемых для калибровки. Используют температурные поправки в соответствии с инструкциями производителя.

Таблица 2.1.2.3.-2. - Значение pH буферных растворов сравнения при различных температурах

Температура, °C

0,05 M раствор калия тетраоксалата

Насыщенный при 25 °C раствор калия гидротартрата

0,05 M раствор калия дигидроцитрата

0,05 M раствор калия гидрофталата

0,025 M раствор калия дигидрофосфата + 0,025 M раствор динатриягидрофосфата

0,0087 M раствор калия дигидрофосфата + 0,0303 M раствор динатриягидрофосфата

0,01 M раствор натрия тетрабората

0,025 M раствор натрия карбоната + 0,025 M раствор натрия гидрокарбоната

Насыщенный при 25 °C раствор кальция гидроксида

C4H3KO8·2H2O

C4H5KO6

C6H7KO7

C8H5KO4

KH2PO4 + Na2HPO4

KH2PO4 + Na2HPO4

Na2B4O7·10H2O

Na2CO3 + NaHCO3

Ca(OH)2

15

1,67

3,80

4,00

6,90

7,45

9,28

10,12

12,81

20

1,68

3,79

4,00

6,88

7,43

9,23

10,06

12,63

25

1,68

3,56

3,78

4,01

6,87

7,41

9,18

10,01

12,45

30

1,68

3,55

3,77

4,02

6,85

7,40

9,14

9,97

12,29

35

1,69

3,55

3,76

4,02

6,84

7,39

9,10

9,93

12,13

<1>

+0,001

-0,0014

-0,0022

+0,0012

-0,0028

-0,0028

-0,0082

-0,0096

-0,034

--------------------------------

<1> Изменение pH при изменении температуры на 1 градус по Цельсию.

Калибровка состоит из определения наклона (например, 95 - 105%) и смещения измерительной системы. Большинство коммерчески доступных pH-метров позволяют проводить самодиагностику или диагностику при включении, при этом, например, проверяемые наклон и асимметрия потенциала сравниваются со спецификацией производителя. Прибор калибруют с использованием не менее двух выбранных буферных растворов таким образом, чтобы ожидаемое значение pH испытуемого раствора лежало между значениями pH буферных растворов. Диапазон должен быть не менее двух единиц pH. Показание прибора для буферного раствора с промежуточным значением pH не должно отличаться более чем на 0,05 единиц pH от значения pH, соответствующего этому раствору.

Предпочтительно использовать коммерческие сертифицированные буферные растворы сравнения.

В качестве альтернативы буферные растворы могут быть приготовлены в соответствии с таблицей 2.1.2.3.-2. Данные растворы должны быть прослеживаемы до первичных стандартов.

Калибровка должна проводиться регулярно, желательно ежедневно перед использованием либо перед каждой серией измерений.

Электроды помещают в испытуемый раствор и считывают показания в тех же условиях, что и при использовании буферных растворов сравнения.

Если откалиброванная как указано выше система используется для измерения pH в суспензиях, эмульсиях или неводных или частично водных образцах, показания pH могут считаться, лишь аппроксимацией истинного значения. Для измерения pH таких смесей должны использоваться подходящие электроды.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ БУФЕРНЫХ РАСТВОРОВ СРАВНЕНИЯ

0,05 M раствор калия тетраоксалата.

12,61 г C4H3KO2H2O растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, P и доводят объем раствора тем же растворителем до 1000,0 мл.

Насыщенный при 25 °C раствор калия гидротартрата. Избыток C4H5KO6 энергично встряхивают с водой, свободной от углерода диоксида, P при температуре 25 °C в течение 30 мин. Надосадочную жидкость фильтруют или сливают. Раствор готовят непосредственно перед использованием.

0,05 M раствор калия дигидроцитрата.

11,41 г C6H7KO7 растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, P и доводят объем раствора тем же растворителем до 1000,0 мл. Раствор готовят непосредственно перед использованием.

0,05 M раствор калия гидрофталата.

10,13 г C8H5KO4, предварительно высушенного при температуре (110 +/- 2) °C в течение 1 ч, растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, P и доводят объем раствора тем же растворителем до 1000,0 мл.

0,025 M раствор калия дигидрофосфата + 0,025 M раствор динатриягидрофосфата.

3,39 г KH2PO4 и 3,53 г Na2HPO4, предварительно высушенных при температуре (120 +/- 2) °C в течение 2 ч, растворяют в воде P и доводят объем раствора тем же растворителем до 1000,0 мл.

0,0087 M раствор калия дигидрофосфата + 0,0303 M раствор динатриягидрофосфата. 1,18 г KH2PO4 и 4,30 г Na2HPO4, предварительно высушенных при температуре (120 +/- 2) °C в течение 2 часов, растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, P и доводят объем раствора тем же растворителем до 1000,0 мл.

0,01 M раствор натрия тетрабората. 3,80 г Na2B4O7·10H2O растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, Р и доводят объем раствора тем же растворителем до 1000,0 мл. Хранят в месте, защищенном от атмосферного углерода диоксида.

0,025 M раствор натрия карбоната + 0,025 M раствор натрия гидрокарбоната. 2,64 г Na2CO3 и 2,09 г NaHCO3 растворяют в воде P, свободной от углерода диоксида, P и доводят объем раствора тем же растворителем до 1000,0 мл. Хранят в месте, защищенном от атмосферного углерода диоксида.

Насыщенный при 25 °C раствор кальция гидроксида. Избыток кальция гидроксида P встряхивают с водой P, свободной от углерода диоксида P, и сливают надосадочную жидкость при температуре 25 °C. Хранят в месте, защищенном от атмосферного углерода диоксида.

ХРАНЕНИЕ БУФЕРНЫХ РАСТВОРОВ

Буферные растворы хранят в подходящих химически стойких плотно укупориваемых контейнерах, таких как контейнеры из стекла класса I или полимерные контейнеры для водных растворов.

201020004-2019

2.1.2.4. Определение приблизительного значения pH

Приблизительное значение pH определяют с помощью индикаторных полосок для определения pH. Кроме того, могут быть использованы индикаторы для определения pH, указанные в таблице 2.1.2.4.-1.

Таблица 2.1.2.4.-1. - Индикаторы для определения pH

Реакция раствора

pH

Индикатор

Щелочная

> 8

Лакмусовая бумага красная P

Слабощелочная

8 - 10

Фенофталеина раствор P

Тимолового синего раствор P

Сильнощелочная

> 10

Фенолфталеиновая бумага P

Тимолового синего раствор P

Нейтральная

6 - 8

Метилового красного раствор P

Фенолового красного раствор P

Кислая

< 6

Метилового красного раствор P

Бромтимолового синего раствор P

Слабокислая

4 - 6

Метилового красного раствор P

Бромкрезолового зеленого раствор P

Сильнокислая

< 4

Конго красного бумага P

201020005-2019

2.1.2.5. Относительная плотность

Относительная плотность представляет собой отношение массы определенного объема вещества при температуре t1 к массе равного ему объема воды при температуре t2.

Если нет других указаний в частной фармакопейной статье, используют относительную плотность . Относительная плотность также часто выражается как . Может использоваться плотность , определяемая как масса единицы объема вещества при температуре 20 °C и выражаемая в килограммах на кубический метр или в граммах на кубический сантиметр (1 кг/м3 = 0,001 г/см3). Эти величины связаны между собой следующими уравнениями, в которых плотность выражена в граммах на кубический сантиметр:

или ,

или ,

.

Относительную плотность или плотность определяют с точностью до десятичных знаков, указанных в частной фармакопейной статье, с использованием пикнометра (для твердых веществ и жидкостей), гидростатических весов (для твердых веществ), ареометра (для жидкостей) или цифрового денсиметра (плотномера) с осциллирующим датчиком (для жидкостей и газов). Атмосферное давление в определениях с использованием взвешивания не учитывают, так как связанная с ним ошибка не превышает единицы в третьем десятичном знаке. Давление воздуха не оказывает влияние на определения с использованием денсиметра.

Денсиметр с осциллирующим датчиком. Прибор состоит из следующих основных составляющих:

- U-образная трубка, обычно из боросиликатного стекла, в которую помещают испытуемую жидкость;

- генератор магнитоэлектрического или пьезоэлектрического возбуждения, заставляющий колебаться U-образную трубку с характеристической частотой, зависящей от плотности испытуемой жидкости;

- измерительный аппарат, определяющий период колебаний (T), который может быть преобразован прибором непосредственно в плотность, либо использован для расчета плотности с использованием постоянных A и B как указано ниже.

Резонансная частота (f) является функцией константы упругости (c) и массы (m) системы:

.

Отсюда:

,

где: M - масса трубки;

V - внутренний объем трубки.

Введение двух постоянных и B = M / V приводит уравнение к классическому виду для осциллирующего датчика:

.

Постоянные A и B определяют для конкретного прибора, заполняя U-образную трубку двумя различными образцами с известными плотностями, например дегазированной водой P и воздухом. Может быть использован следующий способ дегазации: воду нагревают при аккуратном перемешивании до температуры около 41 °C, немедленно фильтруют под вакуумом через фильтр с размером пор 0,45 мкм или менее при интенсивном перемешивании и продолжают перемешивать под вакуумом в течение около 5 мин. Также может быть использован иной валидированный метод удаления растворенных газов.

Проверку получаемых данных проводят ежедневно с использованием дегазированной воды P. Результаты, полученные при проверке с использованием дегазированной воды P, не должны отличаться от стандартных значений ( г/см3, ) более чем на погрешность измерений, указанную в спецификации. Например, прибор с погрешностью измерений до +/- 0,0001 г/см3, считается пригодным для дальнейших измерений, если выдает значение 0,9982 +/- 0,0001 г/см3. В противном случае необходима повторная настройка. Регулярно должна проводиться калибровка с использованием сертифицированных стандартных образцов. Измерения должны проводиться при тех же условиях, что и калибровка. Перед помещением в трубку испытуемую жидкость при необходимости термостатируют при 20 °C для предотвращения образования пузырьков газа и для уменьшения времени, необходимого для измерения.

Факторы, влияющие на точность измерения:

- неравномерность температуры во всем объеме трубки;

- отсутствие линейности в диапазоне измеряемого значения плотности;

- мешающие резонансные эффекты;

- вязкость, вследствие чего растворы с вязкостью большей, чем у раствора, по которому проводилась калибровка, показывают плотность заметно более высокую, чем истинная.

Проблемы, связанные с эффектами отсутствия линейности и вязкости, могут быть решены при использовании для калибровки веществ со значениями плотности и вязкости близкими к таковым для испытуемой жидкости (+/- 5% для плотности и +/- 50% для вязкости). Денсиметр может иметь функцию для автоматической коррекции вязкости и для коррекции ошибок, связанных с отсутствием линейности и с изменениями температуры.

Прецизионность является функцией воспроизводимости и стабильности частоты осциллирующего датчика, которая зависит от стабильности объема, массы и константы упругости ячейки.

Денсиметры способны проводить измерения с точностью от 1·10-3 г/см3 до 1·10-5 г/см3 и повторяемостью от 1·10-4 г/см3 до 1·10-6 г/см3.

Определение плотности при помощи пикнометра проводят, как указано в методах 1 и 2, при помощи ареометра - как указано в методе 3, при отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье.

Метод 1. Применяют в случае определения плотности жидкостей с точностью до 0,001 г/см3.

Чистый сухой пикнометр взвешивают с точностью до 0,0002 г, заполняют с помощью сухой воронки водой P чуть выше метки, закрывают пробкой и термостатируют в течение 20 мин при температуре (20 +/- 0,1) °C. При этой температуре доводят уровень воды в пикнометре до метки, быстро отбирая избыток воды с помощью пипетки или свернутой в трубку полоски фильтровальной бумаги. Пикнометр снова закрывают пробкой и термостатируют еще 10 мин, проверяя положение мениска по отношению к метке. Затем пикнометр вынимают из термостата, фильтровальной бумагой вытирают внутреннюю поверхность шейки пикнометра, а также весь пикнометр снаружи, выдерживают под стеклом весов в течение 10 мин и взвешивают с точностью, указанной выше.

Пикнометр освобождают от воды, высушивают, ополаскивая последовательно 96% спиртом P и эфиром P (сушить пикнометр путем нагревания не допускается), удаляют остаток эфира продуванием воздуха, заполняют пикнометр испытуемой жидкостью и затем проводят те же операции, что и с водой P.

Плотность (г/см3) рассчитывают по формуле:

,

где: m - масса пустого пикнометра, г;

m1 - масса пикнометра с водой P, г;

m2 - масса пикнометра с испытуемой жидкостью, г;

0,99703 - значение плотности воды при 20 °C, г/см3 (с учетом плотности воздуха);

0,0012 - значение плотности воздуха при 20 °C, г/см3 и барометрическом давлении 101,3 кПа (760 мм рт. ст.).

Метод 2. Применяют для определения плотности твердых жиров и воска с точностью до 0,001 г/см3.

Взвешивают пустой пикнометр, затем взвешивают тот же пикнометр, заполненный водой P. После этого воду удаляют и пикнометр высушивают. Все операции проводят, соблюдая условия, указанные в методе 1.

В пикнометр вливают при помощи пипетки или небольшой воронки с тонкооттянутым концом расплавленный жир или воск в таком количестве, чтобы он занимал от 1/3 до 1/2 объема пикнометра. Пикнометр выдерживают в течение 1 ч без пробки в горячей воде, затем охлаждают до температуры 20 °C, взвешивают, доводят до метки водой P при температуре 20 °C, вытирают насухо и снова взвешивают. В обеих фазах и на поверхности их раздела не должно быть пузырьков воздуха.

Плотность (г/см3) рассчитывают по формуле:

,

где: m - масса пустого пикнометра, г;

m1 - масса пикнометра с водой P, г;

m2 - масса пикнометра с испытуемым образцом, г;

m3 - масса пикнометра с испытуемым образцом и водой P, г.

Метод 3. Применяют в случае определения плотности жидкостей с точностью до 0,01 г/см3.

Испытуемую жидкость помещают в цилиндр и при температуре жидкости 20 °C осторожно опускают в нее чистый сухой ареометр, шкала которого позволяет определить ожидаемую величину плотности. Ареометр не выпускают из рук, пока не станет очевидным, что он плавает; при этом необходимо следить, чтобы ареометр не касался стенок и дна цилиндра. Отсчет плотности проводят через 3 - 4 мин после погружения ареометра по делению на шкале, соответствующему нижнему мениску жидкости (в случае определения темноокрашенных жидкостей отсчет производят по верхнему мениску). При отсчете глаз должен быть на уровне мениска. Определение плотности сильно летучих веществ ареометром не допускается.

201020006-2019

2.1.2.6. Показатель преломления (индекс рефракции)

Показатель преломления среды относительно воздуха равняется отношению синуса угла падения луча света в воздухе к синусу угла преломления луча света в данной среде.

При отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье определение показателя преломления проводят при температуре (20 +/- 0,5) °C при длине волны линии D спектра натрия ( нм); показатель преломления, определенный в таких условиях, обозначают символом .

Рефрактометры обычно определяют критический угол. В таком приборе главной частью является призма с известным показателем преломления, которая контактирует с испытуемой жидкостью.

Для калибровки прибора используют сертифицированные стандартные образцы.

При использовании белого света рефрактометры должны быть оборудованы компенсационной системой. Прибор должен давать показания с точностью как минимум до третьего десятичного знака и обеспечивать возможность проведения операций при заданной температуре. Цена деления термометра не должна превышать 0,5 °C.

201020007-2019

2.1.2.7. Оптическое вращение

Оптическое вращение - это свойство вещества вращать плоскость поляризации поляризованного света.

Оптическое вращение считается положительным (+) для правовращающих веществ (то есть тех, которые вращают плоскость поляризации по часовой стрелке) и отрицательным (-) для левовращающих веществ.

Удельное оптическое вращение , выраженное в радианах (рад), представляет собой оптическое вращение, которое производит слой жидкости или раствора толщиной 1 м, содержащий 1 кг/м3 оптически активного вещества при прохождении через него поляризованного света с длиной волны при температуре t. Для практических целей удельное оптическое вращение обычно выражают в миллирадианметрах квадратных на килограмм (мрад·мкг-1).

В Фармакопее используются следующие общепринятые определения.

Угол оптического вращения жидких веществ представляет собой угол вращения а плоскости поляризации, выраженный в градусах (°), при длине волны линии D спектра натрия ( нм), измеренный при температуре 20 °C в толщине слоя 1 дм. Для растворов способ приготовления указывают в частной фармакопейной статье.

Удельное оптическое вращение жидкости представляет собой угол оптического вращения плоскости поляризации, выраженный в градусах (°), при длине волны линии D спектра натрия ( нм), измеренный при температуре 20 °C, рассчитанный для толщины слоя 1 дм испытуемого вещества и деленный на плотность, выраженную в граммах на кубический сантиметр.

Удельное оптическое вращение вещества в растворе представляет собой угол оптического вращения плоскости поляризации, выраженный в градусах (°), при длине волны линии D спектра натрия ( нм), измеренный при температуре 20 °C в растворе испытуемого вещества, и рассчитанный для слоя 1 дм в пересчете на содержание вещества 1 г/мл в растворе. Для удельного вращения вещества в растворе всегда указывают используемый растворитель и концентрацию раствора.

В Фармакопее удельное оптическое вращение выражают без размерности; реальная размерность выражается в градус-миллилитрах на дециметр-грамм [(°)·мл·дм-1·г-1].

Пересчет удельного вращения в единицах по Международной Системе в единицы, используемые Фармакопеей, проводят по формуле:

.

В отдельных случаях, указанных в частной фармакопейной статье, угол вращения может быть измерен при температурах, отличных от 20 °C, и при других длинах волн.

Используемый поляриметр должен обеспечивать точность измерения до 0,01°. Шкалу обычно проверяют с помощью сертифицированных кварцевых пластинок. Линейность шкалы может быть проверена с помощью растворов сахарозы.

Методика. Определяют ноль поляриметра и угол оптического вращения плоскости поляризации при длине волны линии D спектра натрия ( нм) при температуре (20 +/- 0,5) °C. Измерения оптического вращения могут проводиться при других температурах только в тех случаях, если в частной фармакопейной статье указан способ учета температуры. Ноль прибора определяют с закрытой трубкой; для жидкостей - с пустой трубкой; для растворов твердых веществ - с трубкой, заполненной соответствующим растворителем.

Удельное оптическое вращение рассчитывают по следующим формулам.

Для жидкостей:

.

Для веществ в растворе:

,

где: c - концентрация вещества в растворе, г/л.

Содержание c (г/л) или c' (% (м/м)) растворенного вещества рассчитывают по формулам:

, ,

где: - угол оптического вращения, измеренный при температуре (20 +/- 0,5) °c, в градусах;

l - длина поляриметрической трубки, в дециметрах;

- плотность при температуре 20 °C, в граммах на кубический сантиметр. В фармакопейном анализе плотность заменяют относительной плотностью.

201020008-2019

2.1.2.8. Вязкость

Динамическая вязкость, или коэффициент вязкости - это тангенциальная сила, действующая на единицу поверхности, которая также называется напряжением сдвига , выраженная в паскалях (Па), которую необходимо приложить для того, чтобы переместить слой жидкости площадью 1 м2 со скоростью (v) 1 метр в секунду (м·с-1) на расстояние (x) 1 м относительно другого слоя, параллельно поверхности скольжения,

Величина dv/dx представляет собой градиент скорости и обусловливает скорость сдвига D, выраженную в обратных секундах (с-1). Таким образом, .

Единицей динамической вязкости является паскаль-секунда (Па·с). Чаще всего используется дольная единица - миллипаскаль-секунда (мПа·с).

Кинематическая вязкость V, выраженная в метрах квадратных в секунду (м2·с-1), рассматривается как отношение величины динамической вязкости к плотности жидкости , выраженной в килограммах на метр кубический (кг·/м3), измеренной при этой же температуре: . Кинематическую вязкость обычно выражают в миллиметрах квадратных на секунду (мм2·с-1).

Для определения вязкости ньютоновских жидкостей можно использовать капиллярный вискозиметр; для определения вязкости как ньютоновских, так и неньютоновских жидкостей можно использовать ротационный вискозиметр. Допускается использование и других типов вискозиметров с учетом того, что правильность и прецизионность измерений не будут уступать таковым для указанных в настоящей статье вискозиметров.

201020009-2019

2.1.2.9. Метод капиллярной вискозиметрии

Определение вязкости проводят, используя подходящий капиллярный вискозиметр, при температуре (20 +/- 0,1) °C при отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье. Время вытекания от одной отметки вискозиметра до другой измеряется секундомером с точностью до одной пятой секунды. Полученные данные считаются достоверными при условии, что результаты двух последовательных измерений отличаются не более чем на 1%.

Время вытекания испытуемой жидкости определяют как среднее не менее трех измерений.

Динамическую вязкость (2.1.2.8), выраженную в миллипаскаль-секундах (мПа·с), рассчитывают по формуле:

где: k - постоянная вискозиметра, в миллиметрах квадратных на секунду в квадрате (ммс-2);

- плотность испытуемой жидкости, в миллиграммах на миллиметр кубический (мг·мм-3), полученная умножением относительной плотности на 0,9982;

t - время вытекания испытуемой жидкости, в секундах (с).

Постоянную k определяют с использованием соответствующей жидкости для калибровки вискозиметров,

Кинематическую вязкость, выраженную в миллиметрах квадратных на секунду (мм2·с-1), рассчитывают по формуле:

.

Определение вязкости может проводиться при помощи прибора (предложен Международной организацией по стандартизации), характеристики которого представлены на рисунке 2.1.2.9.-1 и в таблице 2.1.2.9.-1.

Рисунок 2.1.2.9-1. - Вискозиметр с висячим уровнем. Размеры приведены в миллиметрах

Таблица 2.1.2.9.-1. - Характеристики вискозиметра с висячим уровнем

Размер

Номинальная постоянная вискозиметра

Диапазон кинематической вязкости

Внутренний диаметр трубки R

Объем расширения C

Внутренний диаметр трубки N

мм2·с-2

мм2·с-1

мм (+/- 2%)

мл (+/- 5%)

мм

1

0,01

от 3,5 до 10

0,64

5,6

от 2,8 до 3,2

0,03

от 6 до 30

0,84

5,6

от 2,8 до 3,2

2

0,1

от 20 до 100

1,15

5,6

от 2,8 до 3,2

0,3

от 60 до 300

1,51

5,6

от 2,8 до 3,2

3

1,0

от 200 до 1000

2,06

5,6

от 3,7 до 4,3

3,0

от 600 до 3000

2,74

5,6

от 4,6 до 5,4

4

10

от 2000 до 10 000

3,70

5,6

от 4,6 до 5,4

30

от 6000 до 30 000

4,07

5,6

от 5,6 до 6,4

5

100

от 20 000 до 100 000

6,76

5,6

от 6,8 до 7,5

Минимальное время вытекания должно быть 350 с для размера 1 и 200 с - для остальных размеров.

Методика. Испытуемую жидкость, имеющую температуру 20 °C, при отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье, заливают в вискозиметр через трубку (L) в таком количестве, чтобы заполнить расширение (A), но при этом уровень жидкости в расширении (B) должен остаться ниже выхода к вентиляционной трубке (M). Вискозиметр в вертикальном положении погружают в водяную баню при температуре (20 +/- 1) °C, если в частной фармакопейной статье не указана иная температура, удерживая его в этом положении не менее 30 минут для установления температурного равновесия. Трубку (M) закрывают и повышают уровень жидкости в трубке (N) таким образом, чтобы она находилась примерно на 8 мм выше метки (E). Удерживают жидкость на этом уровне, закрыв трубку (N) и открыв трубку (M). Затем открывают трубку (N) и измеряют время, за которое уровень жидкости снизится от метки (E) до метки (F), секундомером с точностью до одной пятой секунды.

Работа с прибором, описанным выше, допускает использование вискозиметров капиллярных стеклянных с висячим уровнем (например, вискозиметры капиллярные стеклянные типа ВПЖ-1), параметры которого аналогичны приведенным на рисунке 2.1.2.9.-1. Вязкость измеряют в соответствии с инструкцией по применению вискозиметра.

Для определения относительной вязкости жидкости измеряют время t0ср вытекания между верхней и нижней отметкой вискозиметра той жидкости, относительно которой проводят измерение . Затем в том же чистом и сухом вискозиметре при тех же условиях определяют время вытекания tср испытуемой жидкости.

Одновременно измеряют плотность жидкостей, которые изучаются, пикнометром ( и ) при той же температуре, при которой определяют вязкость, и рассчитывают относительную вязкость по формуле:

.

Для определения характеристической вязкости готовят не менее пяти испытуемых растворов разной концентрации. При этом должно выполняться условие возможности линейной экстраполяции приведенной вязкости к нулевой концентрации, то есть нужно выбирать минимальные концентрации раствора в пределах чувствительности и точности метода измерения. Для каждой концентрации раствора определяют tср и рассчитывают приведенную вязкость. Затем строят зависимость от концентрации c и графически или линейным методом наименьших квадратов экстраполируют приведенную вязкость к нулевой концентрации, то есть находят характеристическую вязкость.

201020010-2019

2.1.2.10. Метод ротационной вискозиметрии

Принцип метода заключается в измерении силы, действующей на ротор (вращающий момент) во время его вращения с постоянной угловой скоростью (скорость вращения) в жидкости. Ротационные вискозиметры используются для измерения вязкости ньютоновских жидкостей (вязкость не зависит от напряжения сдвига) и неньютоновских жидкостей (вязкость зависит от напряжения сдвига, кажущаяся вязкость). Ротационные вискозиметры могут быть разделены на две группы, а именно: абсолютные вискозиметры и относительные вискозиметры. В абсолютных вискозиметрах время вытекания в используемой геометрии хорошо известно. Результаты измерений представляются в единицах абсолютной вязкости, которые могут сравниваться с любыми другими абсолютными значениями. В относительных вискозиметрах время вытекания в используемой геометрии не определено. Результаты измерений представляются в единицах относительной вязкости, которые не могут быть соотнесены с абсолютными значениями вязкости или со значениями относительной вязкости, полученными не на том же самом приборе.

Для данных диапазонов вязкости и для различных скоростей вращения доступны различные измерительные системы.

ПРИБОР

Наиболее обычными являются следующие типы приборов.

КОНЦЕНТРИЧЕСКИЕ ЦИЛИНДРИЧЕСКИЕ ВИСКОЗИМЕТРЫ (АБСОЛЮТНЫЕ ВИСКОЗИМЕТРЫ)

В концентрических цилиндрических вискозиметрах (коаксиальный двойной цилиндрический вискозиметр или просто коаксиальный вискозиметр) вязкость определяют, помещая испытуемую жидкость в зазор между внутренним и внешним цилиндрами. При проведении измерений вращают либо внутренний цилиндр (вискозиметр типа Сирла (Searle)), либо внешний цилиндр (вискозиметр типа Куэтта (Couette)), как показано на рисунках 2.1.2.10.-1 и 2.1.2.10.-2 соответственно. Для ламинарного потока вязкость (или кажущуюся вязкость) , выраженную в паскаль-секундах (Па·с), рассчитывают по формуле:

,

где: M - вращающий момент, действующий на цилиндрическую поверхность, в ньютон-метрах;

- угловая скорость, в радианах в секунду;

h - глубина погружения внутреннего цилиндра в жидкую среду, в метрах;

Ri - радиус внутреннего цилиндра, в метрах;

R0 - радиус внешнего цилиндра, в метрах;

k - постоянная прибора, в радианах на метр кубический.

Рисунок 2.1.2.10.-1.

Рисунок 2.1.2.10.-2

Для неньютоновских жидкостей необходимо указывать напряжение при сдвиге или скорость сдвига , при которых измеряется вязкость. В узком интервале условий (подходящих для абсолютных вискозиметров) наблюдается пропорциональная зависимость между M и , а также между и :

; ,

где: A и B - постоянные прибора, которые рассчитывают по следующим формулам:

- для концентрической поверхности:

; ,

- для устройства конус-плита:

; ,

где: M - вращающий момент, действующий на коническую или цилиндрическую поверхность, в ньютон-метрах;

- угловая скорость, в радианах в секунду;

Ri - радиус внутреннего цилиндра, в метрах;

R0 - радиус внешнего цилиндра, в метрах;

R - радиус конуса, в метрах;

h - глубина погружения внутреннего цилиндра в жидкую среду, в метрах;

- угол между плоским диском и конусом, в радианах;

- напряжение при сдвиге, в паскалях (Па);

- скорость сдвига, в обратных секундах (с-1).

ВИСКОЗИМЕТРЫ КОНУС-ПЛИТА (АБСОЛЮТНЫЕ ВИСКОЗИМЕТРЫ)

В вискозиметрах типа конус-плита жидкость помещают в промежуток между плоским диском и конусом с определенным углом. Определение вязкости проводят, вращая конус или плоский диск, как показано на рисунках 2.1.2.10.-3 или 2.1.2.10.-4 соответственно. Вязкость (или кажущуюся вязкость) , выраженную в паскаль-секундах (Па·с) для ламинарного потока рассчитывают по формуле:

,

где: M - вращающий момент, действующий на коническую поверхность или поверхность плоского диска, в ньютон-метрах;

- угловая скорость, в радианах в секунду;

- угол между плоским диском и конусом, в радианах;

R - радиус конуса, в метрах;

k - постоянная прибора, в радианах на метр кубический.

Постоянные A и B прибора определяют аналогично как для концентрических цилиндрических вискозиметров.

Рисунок 2.1.2.10.-3.

Рисунок 2.1.2.10.-4.

ШПИНДЕЛЬНЫЕ ВИСКОЗИМЕТРЫ (ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ВИСКОЗИМЕТРЫ)

В шпиндельном вискозиметре вязкость определяют с помощью вращающегося шпинделя (например, цилиндрического или дискообразного, как показано на рисунках 2.1.2.10.-5 и 2.1.2.10.-6 соответственно), помещенного в жидкость. Относительные значения вязкости (или кажущейся вязкости) могут быть рассчитаны непосредственно с использованием коэффициентов пересчета исходя из показаний прибора при данной скорости вращения.

Рисунок 2.1.2.10.-5.

Рисунок 2.1.2.10.-6.

В общем случае постоянная k прибора может быть определена для разных скоростей вращения с использованием жидкости, сертифицированной для калибровки вискозиметра. После этого вязкость рассчитывают по формуле:

.

МЕТОДИКА

Измеряют вязкость (или кажущуюся вязкость) в соответствии с инструкциями производителя ротационного вискозиметра. Температуру, при которой измеряют вязкость, указывают в частной фармакопейной статье. Для неньютоновских систем в частной фармакопейной статье указывают тип используемого вискозиметра и, если используются абсолютные вискозиметры, угловую скорость или скорость сдвига, при которых производится измерение. В случае если точно получить необходимую скорость сдвига невозможно, используют значения скорости сдвига выше и ниже необходимого и интерполируют.

В случае относительных вискозиметров скорость сдвига не является постоянной по всему объему образца и, таким образом, она не может быть определена. В этих условиях вязкость неньютоновских жидкостей, определенная по вышеприведенной формуле, имеет относительный характер, который зависит от типа шпинделя, угловой скорости, а также от размеров контейнера для образцов ( = не менее 80 мм) и глубины погружения шпинделя. Получаемые результаты сопоставимы только при соблюдении строго одинаковых условий эксперимента.

201020011-2019

2.1.2.11. Температурные пределы перегонки

Температурные пределы перегонки представляют собой интервал температур, приведенных к давлению 101,3 кПа (760 мм рт. ст.), в пределах которого перегоняется жидкость или некоторая ее фракция в следующих условиях.

Прибор. Прибор (рисунок 2.1.2.11.-1) состоит из перегонной колбы (A), прямого холодильника (B), присоединенного к отводной трубке перегонной колбы, и вставной трубки (аллонжа) (C), присоединенной к концу холодильника. В качестве альтернативы, нижний конец холодильника может быть изогнут, для того чтобы исключить аллонж. В горловину перегонной колбы помещают термометр таким образом, чтобы верхний конец шарика термометра находился на 5 мм ниже нижнего края отводной трубки перегонной колбы. Используют термометр с диапазоном шкалы не менее 50 °C и ценой деления 0,2 °C. Во время испытания колбу, включая горловину, защищают от охлаждения подходящим экраном.

Рисунок 2.1.2.11.-1.

- Прибор для определения температурных пределов перегонки. Размеры приведены в миллиметрах.

Методика. 50,0 мл испытуемой жидкости и несколько кусочков пористого керамического материала помещают в колбу (A). Для сбора отгона используют цилиндр вместимостью 50 мл с ценой деления 1 мл. Для жидкостей, кипящих при температуре ниже 150 °C, применяют охлаждение циркулирующей водой. Колбу нагревают таким образом, чтобы быстро достичь кипения, и отмечают температуру, при которой в цилиндр поступает первая капля отгона. Устанавливают нагревание, которое обеспечивает скорость перегонки от 2 до 3 мл в минуту, и отмечают температуру, при которой вся жидкость или некоторая ее фракция, объем которой измеряют при температуре 20 °C, отогнаны.

Вносят поправку в наблюдаемую температуру для приведения к нормальному давлению по формуле:

,

где: t1 - исправленная температура;

t2 - наблюдаемая температура при атмосферном давлении b;

k - поправочный коэффициент в соответствии с таблицей 2.1.2.11.-1, если не указано иного;

b - барометрическое давление во время перегонки, в килопаскалях.

Таблица 2.1.2.11.-1. - Коэффициент поправки для приведения к нормальному давлению

Температура перегонки

Поправочный коэффициент k

До 100 °C

0,30

Свыше 100 °C до 140 °C

0,34

Свыше 140 °C до 190 °C

0,38

Свыше 190 °C до 240 °C

0,41

Свыше 240 °C

0,45

201020012-2019

2.1.2.12. Температура кипения

Точкой кипения называют скорректированную температуру, при которой давление паров жидкости равно 101,3 кПа.

Прибор. В данном случае используют тот же прибор, что и для определения пределов перегонки (2.1.2.11.), за исключением того, что термометр вводят в горло колбы таким образом, чтобы нижний конец шарика термометра был на уровне нижнего конца горла перегонной колбы, и чтобы сама колба располагалась на пластине из изолирующего материала со сквозным отверстием диаметром 35 мм.

Методика. 20 мл испытуемой жидкости и несколько кусочков пористого материала помещают в колбу (A). Колбу нагревают таким образом, чтобы быстро достичь кипения, и отмечают температуру, при которой жидкость начинает вытекать из отводной трубки в холодильник.

Вносят поправку в наблюдаемую температуру для приведения к нормальному давлению по формуле:

,

где: t1 - исправленная температура;

t2 - наблюдаемая температура при атмосферном давлении b;

k - поправочный коэффициент в соответствии с таблицей 2.1.2.11.-1;

b - барометрическое давление во время перегонки, в килопаскалях.

201020013-2019

2.1.2.13. Определение воды методом отгонки

Прибор (рисунок 2.1.2.13.-1) состоит из стеклянной круглодонной колбы (A), соединенной трубкой (D) с цилиндрической трубкой (B), снабженной градуированным приемником (E) и обратным холодильником (C). Цена деления приемника (E) 0,1 мл. Для соответствующего нагревания целесообразно использовать электрический нагреватель с реостатом или масляную баню. Верхняя часть колбы и соединительная трубка могут быть покрыты теплоизоляцией.

Рисунок 2.1.2.13.-1. - Прибор для определения воды методом отгонки. Размеры приведены в миллиметрах.

Методика. Приемник и холодильник прибора очищают, промывают водой и высушивают.

200 мл толуола P и около 2 мл воды P помещают в сухую колбу и перегоняют в течение 2 ч. Колбу охлаждают в течение 30 мин и записывают объем воды с точностью до 0,05 мл. В колбу помещают количество вещества, отвешенного с точностью до 1%, которое содержит приблизительно от 2 до 3 мл воды. Если вещество имеет пастоподобную консистенцию, его взвешивают на кусочке металлической фольги. В колбу вносят несколько кусочков пористого материала и осторожно нагревают в течение 15 мин. Когда толуол начнет кипеть, отгоняют со скоростью около двух капель в секунду, пока большая часть воды не отгонится, а затем увеличивают скорость отгонки до четырех капель в секунду.

Когда вода отгонится полностью, внутреннюю трубку холодильника промывают толуолом P. Нагревание продолжают еще 5 мин, затем нагреватель убирают, дают приемнику охладиться до комнатной температуры и стряхивают все капли воды, которые находятся на стенках приемника. После полного разделения воды и толуола записывают объем воды и определяют ее содержание в миллилитрах на килограмм по формуле:

,

где: m - масса испытуемого образца, в граммах;

n1 - объем воды, определенный при первом отгоне, в миллилитрах;

n2 - общий объем отогнанной воды, определенный в обоих отгонах, в миллилитрах.

201020014-2019

2.1.2.14. Температура плавления - капиллярный метод

Температура плавления, определенная капиллярным методом, представляет собой температуру, при которой последняя твердая частичка уплотненного столбика вещества в капиллярной трубке переходит в жидкую фазу.

Если есть указание в частной фармакопейной статье, тот же прибор и методику применяют для определения других показателей, таких, как образование мениска или диапазона плавления, характеризующих поведение вещества при плавлении.

Прибор. Составными частями прибора являются:

- подходящий стеклянный сосуд, содержащий жидкость (например, воду, вазелиновое или силиконовое масло), используемый в качестве бани и оснащенный подходящим устройством для нагрева;

- устройство для перемешивания, обеспечивающее однородную температуру внутри бани;

- термометр с меткой погружения и ценой деления не более 0,5 °C. Разность между верхним и нижним делениями термометра в области измеряемой температуры - не более 100 °C;

- запаянные с одного конца капиллярные трубки из бесщелочного прочного стекла диаметром от 0,9 мм до 1,1 мм и толщиной стенок от 0,10 мм до 0,15 мм.

Методика. При отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье тонкоизмельченное вещество сушат в вакууме над силикагелем безводным P в течение 24 ч. Достаточное количество вещества помещают в капиллярную трубку до получения уплотненного столбика высотой от 4 мм до 6 мм.

Повышают температуру бани до температуры приблизительно на 10 °C ниже предполагаемой температуры плавления и затем продолжают нагревание со скоростью около 1 °C/мин. Когда температура достигнет значения на 5 °C ниже предполагаемой температуры плавления, помещают капиллярную трубку с веществом в прибор. Для описанного выше прибора капиллярную трубку помещают таким образом, чтобы ее запаянный конец располагался около центра шарика термометра, метка погружения которого находится на уровне поверхности жидкости. Отмечают температуру, при которой последняя твердая частичка переходит в жидкую фазу.

Калибровка прибора. Для калибровки прибора используют подходящие вещества, пригодные для этих целей.

Допускается применение других приборов (например, как указано в статье 2.1.2.42.), использующих капиллярный метод, если показано, что прецизионность и правильность измерений будут не хуже, чем в случае применения прибора, описанного выше.

201020015-2019

2.1.2.15. Температура плавления - открытый капиллярный метод

Данный метод используют для определения температуры плавления (также известной как температура сдвига или подъема, либо температура разжижения) некоторых веществ.

Используют стеклянную капиллярную трубку, открытую с обоих концов, длиной около 80 мм, наружным диаметром от 1,4 мм до 1,5 мм и внутренним диаметром от 1,0 мм до 1,2 мм.

Вещество, предварительно обработанное, как указано в частной фармакопейной статье, помещают в каждую из пяти капиллярных трубок в количестве, достаточном для формирования в каждой трубке столбика высотой около 10 мм. Трубки выдерживают определенное время при температуре, указанной в частной фармакопейной статье.

При отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье вещества с воскообразной консистенцией осторожно полностью расплавляют на водяной бане перед заполнением капиллярных трубок. Трубки выдерживают в течение 2 ч при температуре от 2 °C до 8 °C.

Прикрепляют одну из капиллярных трубок к термометру с ценой деления 0,5 °C таким образом, чтобы вещество находилось в непосредственной близости к шарику термометра. Термометр с прикрепленной капиллярной трубкой помещают в стакан так, чтобы расстояние между дном стакана и нижней частью шарика термометра составляло 1 см. Стакан наполняют водой таким образом, чтобы высота слоя составляла 5 см. Повышают температуру воды со скоростью 1 °C/мин.

За температуру плавления принимают температуру, при которой вещество начинает подниматься по капиллярной трубке.

Повторяют эту операцию с четырьмя другими капиллярными трубками и рассчитывают результат как среднее из пяти показаний.

201020016-2019

2.1.2.16. Температура плавления - метод мгновенного плавления

Температуру плавления по методу мгновенного плавления рассчитывают по формуле:

,

где: t1 - первая температура, определяемая в условиях, приведенных ниже;

t2 - вторая температура, определяемая в условиях, приведенных ниже.

Прибор. Прибор состоит из металлического блока, изготовленного из материала, обладающего высокой теплопроводностью и не взаимодействующего с испытуемым веществом, например, из латуни. Верхняя поверхность блока должна быть плоской и тщательно отполированной. Блок равномерно нагревают по всей массе газовой горелкой с микрорегулировкой или электрическим нагревателем с тонкой регулировкой. Блок имеет достаточно широкую цилиндрическую полость для размещения термометра, который должен находиться в одном и том же положении как при калибровке, так и при определении температуры плавления испытуемого вещества. Цилиндрическая полость размещена параллельно отполированной верхней поверхности блока и на расстоянии около 3 мм от нее. Прибор калибруют, используя подходящие вещества с известной температурой плавления.

Методика. Блок быстро нагревают до температуры на 10 °C ниже предполагаемой температуры плавления и затем устанавливают скорость нагревания около 1 °C/мин. Несколько частиц тонко измельченного вещества, высушенного в вакууме над силикагелем безводным P в течение 24 ч, бросают через равные промежутки времени на поверхность блока в непосредственной близости от шарика термометра, очищая поверхность после каждого испытания. Записывают температуру t1, при которой вещество плавится мгновенно при соприкосновении с металлом. Останавливают нагревание. Во время охлаждения через равные временные промежутки бросают несколько частичек вещества на поверхность блока, очищая ее после каждого испытания. Записывают температуру t2, при которой вещество прекращает мгновенно плавиться при соприкосновении с металлом.

Калибровка прибора. Для калибровки прибора используют подходящие вещества, пригодные для этих целей.

201020017-2019

2.1.2.17. Температура затвердевания

Температура затвердевания представляет собой максимальную температуру, при которой происходит затвердевание переохлажденной жидкости.

Прибор. Прибор (рисунок 2.1.2.17.-1) состоит из пробирки для проведения определения диаметром около 25 мм и длиной около 150 мм, помещенной вовнутрь другой пробирки диаметром около 40 мм и длиной около 160 мм. Внутренняя пробирка закрыта пробкой, снабженной термометром длиной около 175 мм с ценой деления 0,2 °C, который закреплен таким образом, чтобы ртутный шарик находился на уровне около 15 мм от дна пробирки. В пробке имеется отверстие, через которое проходит вал мешалки, изготовленный из стеклянного стержня или другого подходящего материала, загнутый на конце под прямым углом в виде петли, внешний диаметр которой около 18 мм. Внутреннюю пробирку вместе с внешней пробиркой размещают в центре сосуда вместимостью 1 л, в который помещают подходящую охлаждающую жидкость, уровень которой находится в пределах не ниже 20 мм от верхнего края сосуда. Охлаждающая баня также должна быть снабжена термометром.